克隆性耳念珠菌临床分离株中的双色表型转换及相互作用驱动的异质性

《Infection》：Dual colored phenotypic switching and interaction-driven heterogeneity in clonal Candida auris clinical isolates

　　

摘要

耳念珠菌 是一种新出现的多重耐药病原体，由于其持续性、传播性以及与医疗暴发的关联，世界卫生组织将其列为关键优先事项。尽管其临床意义重大，但表型异质性对致病性和治疗反应的影响仍知之甚少。在本研究中，我们在 278 个临床分离株中筛选出 7 个具有白色（W）和粉色（P）双形态株，并对其遗传相关性、抗真菌药敏感性及表型转换行为进行了表征。全基因组测序和内部转录间隔区（ITS）分析证实，配对形态株具有克隆相关性（单核苷酸多态性差异为 0–57），属于 I 群，表明这是宿主体内的多样化，而非不同菌株的合并感染。所有分离株在两种形态中均携带相同的 ERG11 Y132F 突变和野生型 FKS1 序列，表明形态变异独立于主要抗真菌耐药决定因素发生。表型分析显示，配对形态株之间的耐药谱和聚集能力相当，假菌丝形成是主要的差异特征。在 CHROMagar? Candida Plus、酵母浸膏蛋白胨葡萄糖（YPD）和沙保丁葡萄糖琼脂（SDA）上，在多种温度和种群条件下进行的系统转换分析确定了三种主要模式：相互作用依赖性转换，即混合亚群产生了纯培养物中无法再现的增强或新型表型；形态驱动转换，由单一亚群主导；以及两种形态独立保留的内在转换能力。转换动态受到温度、培养基和培养时间的强烈调节。这些发现确立 C. auris 的表型转换是一个动态的、受环境调节的过程，部分由克隆群体内的细胞间相互作用驱动。这种可塑性可能有助于持续性和毒力，而不改变抗真菌耐药谱，强调了识别并分别评估不同 C. auris 形态株的抗真菌敏感性的重要性，特别是在持续性或治疗难性感染中。