SOX8通过ANTXR1/GLI1轴驱动特发性肺纤维化中的成纤维细胞活化与纤维化进展

《Inflammation》：SOX8 Promotes Fibroblast Activation and Fibrotic Progression Through ANTXR1?Mediated GLI1 Upregulation in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

　　

摘要

特发性肺纤维化（IPF）是一种致死性肺病，其特征是成纤维细胞活化和胶原沉积。虽然ANTXR1是一种跨膜蛋白，与包括肺癌在内的多种病理相关，但其在IPF中的具体表达模式和分子机制仍然未知。在本研究中，我们发现ANTXR1在IPF肺组织、博来霉素（BLM）诱导的肺纤维化小鼠模型以及TGF-β1刺激的成纤维细胞中表达明显升高。在功能上，ANTXR1被发现能促进TGF-β1处理的人和小鼠成纤维细胞的增殖和分化。在机制上，在TGF-β1处理的成纤维细胞中，我们鉴定到转录因子SOX8直接结合ANTXR1启动子以转录激活其表达。此外，ANTXR1通过上调Hedgehog信号通路的关键下游效应因子GLI1来促进IPF的进展。在治疗方面，通过腺相关病毒（AAV）气管内递送靶向Antxr1的shRNA，显著改善了BLM诱导小鼠的纤维化表型。我们的发现表明，SOX8通过ANTXR1上调GLI1表达，从而驱动特发性肺纤维化中的成纤维细胞活化和纤维化进展，并将ANTXR1鉴定为IPF的潜在治疗靶点。