《International Journal of Clinical Oncology》：Re-evaluating the neutropenia–survival paradigm in irinotecan-based therapy for advanced gastric cancer: post-hoc analysis of the RINDBeRG trial
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背景：化疗诱导中性粒细胞减少（CIN）在多种胃肠道恶性肿瘤细胞毒性治疗方案中被视为有利预后标志物。然而，其在基于伊立替康（IRI）的晚期胃癌（AGC）治疗中的预后相关性尚不明确。方法：本项事后分析采用III期RINDBeRG试验数据，该试验比较了雷莫西尤单抗（
背景：化疗诱导中性粒细胞减少（CIN）在多种胃肠道恶性肿瘤细胞毒性治疗方案中被视为有利预后标志物。然而，其在基于伊立替康（IRI）的晚期胃癌（AGC）治疗中的预后相关性尚不明确。方法：本项事后分析采用III期RINDBeRG试验数据，该试验比较了雷莫西尤单抗（RAM）联合IRI与IRI单药作为RAM难治性AGC三线或后线治疗的疗效。总生存期（OS）根据3级及以上中性粒细胞减少（定义为CIN）的发生情况进行评估。同时，根据基线绝对中性粒细胞计数（ANC），按四分位数截断值分层评估OS。结果：在393例安全性人群中，RAM+IRI组和IRI组分别有44.5%和28.5%的患者发生CIN。基线特征总体可比，不同基线ANC组间存在一些不平衡。在RAM+IRI组中，伴与不伴CIN患者的中位OS分别为9.7个月和8.9个月（HR=0.84；95%CI 0.62–1.13；p=0.25）。在IRI组中，伴与不伴CIN患者的中位OS分别为8.4个月和8.6个月（HR=0.85；95%CI 0.60–1.19；p=0.34）。较高的基线ANC与较短的OS相关，尤其在RAM+IRI组中（7.3 vs. 10.9个月；HR=1.83；95%CI 1.14–2.94；p=0.01）。结论：与其他细胞毒性方案不同，在接受含或不含RAM的IRI治疗的AGC患者中，CIN与生存无关。基线ANC的临床相关性有待进一步研究。试验注册号：jRCT2031200106。
一、研究背景与目的
化疗诱导中性粒细胞减少（CIN）是细胞毒性化疗中最常见的血液学不良事件之一，传统上被视为剂量限制性毒性。然而，越来越多的证据表明，CIN可能反映机体对抗癌药物达到了充分的全身暴露水平，因此反而与多种癌症类型的生存改善相关。例如，回顾性分析显示，在接受每周紫杉醇或口服氟尿嘧啶类S-1治疗的晚期胃癌（AGC）患者中，治疗期间发生中性粒细胞减少与更长的总生存期（OS）相关；类似的关联也在接受曲氟尿苷替匹嘧啶或FOLFOX方案治疗的转移性结直肠癌中得到报道。然而，近期证据挑战了这一传统解读。RAISE试验的探索性生物标志物分析发现，基线绝对中性粒细胞计数（ANC）是比治疗中出现的中性粒细胞减少更强的预后因素，后者与生存之间的表面关联可能是由高基线ANC患者的较差预后所混淆——这类患者本身在治疗中更不容易出现中性粒细胞下降。RINDBeRG试验是一项多中心、开放标签、随机III期研究，评估雷莫西尤单抗（RAM）联合伊立替康（IRI）对比IRI单药作为RAM难治性AGC三线或后线治疗的疗效。原发分析显示RAM+IRI显著改善了无进展生存期和疾病控制率，但未转化为OS的显著获益，且RAM+IRI组中性粒细胞减少发生率特别高。在此背景下，本研究旨在探讨CIN在基于IRI的AGC治疗中的预后价值，并评估基线ANC与OS的关联。
二、研究方法概述
本研究是对III期RINDBeRG试验的事后探索性分析。研究纳入来自RINDBeRG安全性人群的患者，即至少接受过一次IRI（含或不含RAM）给药且有可用基线后血液学数据的患者。CIN定义为根据CTCAE 5.0版标准的3级及以上中性粒细胞减少。OS根据整个治疗期间及第一个治疗周期内CIN的发生情况进行分析。基线ANC按预先设定的四分位数截断值分为低组和高组（分别为2.7×103/μL和4.8×103/μL），中间两个四分位数的患者不纳入此比较。OS采用Kaplan-Meier法估计，对数秩检验进行比较，风险比（HR）和95%置信区间（CI）采用Cox比例风险模型计算，并针对试验分层因素进行多变量调整。
三、研究结果
患者特征：在RAM+IRI组的200例患者中，89例（44.5%）发生3级及以上中性粒细胞减少；在IRI组的193例患者中，55例（28.5%）发生。两组中，年龄和ECOG体能状态评分在有无CIN患者间总体可比。UGT1A1基因分型状态在有无CIN患者间的分布无显著差异。
根据CIN的总生存期：在整个治疗期间，无论治疗组别，发生与未发生CIN患者的OS均无显著差异。RAM+IRI组中，伴与不伴CIN患者的中位OS分别为9.7个月和8.9个月（HR=0.84；95%CI 0.62–1.13；p=0.25）。IRI组中，伴与不伴CIN患者的中位OS分别为8.4个月和8.6个月（HR=0.85；95%CI 0.60–1.19；p=0.34）。将CIN限定为第一个治疗周期发生时，结果一致：RAM+IRI组中位OS均为9.4个月（HR=1.08；95%CI 0.77–1.51；p=0.65）；IRI组中位OS分别为7.1个月和8.8个月（HR=0.97；95%CI 0.67–1.40；p=0.87）。
根据基线ANC的总生存期：在RAM+IRI组中，低和高基线ANC组的中位OS分别为10.9个月和7.3个月（HR=1.83；95%CI 1.14–2.94；p=0.01）。在IRI组中，低和高基线ANC组的中位OS分别为8.9个月和7.7个月（HR=1.37；95%CI 0.87–2.16；p=0.17）。将基线ANC作为连续变量分析时，较高的ANC仍与RAM+IRI组中较短的OS显著相关（校正后HR=1.12每1000/μL增加；95%CI 1.04–1.20；p=0.002），而在IRI组中未达到统计学显著性（校正后HR=1.07；95%CI 0.99–1.16；p=0.11）。敏感性分析显示，在RAM+IRI组中，较高基线ANC与较短OS之间的关联在所有测试的截断值组合中均保持统计学显著。
四、讨论与结论
讨论：本研究对长期存在的CIN-生存范式提出了新的见解。与多种其他细胞毒性方案的研究相反，本研究发现CIN在接受含或不含RAM的IRI治疗的AGC患者中不具有预后价值。这一缺乏关联的现象在评估整个治疗期间和第一个治疗周期的CIN时均得到一致观察。这些发现表明，CIN的预后意义可能是方案特异性的而非普遍适用的。本研究结果延伸了RAISE试验的发现：虽然RAISE试验报告了FOLFIRI治疗期间出现的中性粒细胞减少与生存改善相关，但该研究强调基线ANC作为时间上更早的变量是比中性粒细胞减少本身更强的预后标志物，两者之间的关系可解释为高基线ANC患者预后更差且更难出现足以构成中性粒细胞减少的下降。RINDBeRG分析中观察到的相似模式——CIN与生存无关联而基线ANC与OS相关——提示在基于IRI的AGC治疗中，基线炎症状态可能比治疗中出现的中性粒细胞减少更具预后信息价值。然而，两项研究的患者群体存在差异（RINDBeRG患者接受过更多前序治疗，肿瘤类型也不同），这可能影响结果的普适性。导致CIN与生存缺乏关联的潜在生物学和临床因素包括：IRI因肝功能状态和UGT1A1多态性导致的显著药代动力学个体差异、频繁的早期剂量调整或治疗中断、以及重度预治疗人群有限的骨髓储备。相比之下，基线ANC作为治疗前特征，可能更能稳定反映宿主-肿瘤相互作用的预后信息。值得注意的是，RAM+IRI相对于IRI单药的治疗效果在低和高基线ANC亚组间并无实质性差异（校正后HR分别为0.84和1.01），提示基线ANC主要发挥预后而非预测作用。
结论：本项对RINDBeRG试验的探索性分析表明，在接受含或不含RAM的IRI治疗的AGC患者中，CIN与生存结局无关。这些发现挑战了中性粒细胞减少-生存范式的普适性，并突显了基线炎症状态在基于IRI的治疗中的重要性。有必要开展进一步研究以阐明接受IRI治疗患者预后的临床和生物学决定因素。
