晚期胃癌后线纳武利尤单抗治疗中的电子患者报告结局（ePRO）监测与健康相关生活质量（HRQoL）分析

《International Journal of Clinical Oncology》：Electronic patient-reported outcome monitoring and quality of life during later-line nivolumab therapy for advanced gastric cancer

　　

背景：健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）在晚期胃癌后线治疗期间常发生恶化。尽管纳武利尤单抗（nivolumab）单药治疗在该治疗背景下已成为既定治疗方案，但HRQoL数据仍然有限。本研究旨在探讨症状性不良事件（adverse events, AEs）与HRQoL恶化之间的关联，并评估基于家庭的电子患者报告结局（electronic patient-reported outcome, ePRO）监测的可行性。方法：这项前瞻性观察性研究纳入了年龄≥20岁、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG performance status）为0–2、计划在临床实践中接受后线纳武利尤单抗单药治疗的患者。患者使用基于智能手机的ePRO系统，每周采用不良事件通用术语标准患者报告结局版本（PRO-CTCAE）自我报告症状性AEs，并采用癌症治疗功能评估-胃癌量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Gastric, FACT-_Ga）评估HRQoL，持续12周。采用一般线性模型分析症状恶化与HRQoL下降之间的关联。同时调查了数字素养及对ePRO的印象。结果：在29例可评估患者中，20例完成了12周监测期。HRQoL恶化的中位时间为9周。在未校正的探索性分析中，包括口腔炎、味觉障碍、疼痛、不适和抑郁在内的数种症状性AEs与HRQoL下降显示出名义关联（所有名义p<0.05）。尽管37.9%的患者不经常使用智能手机，但ePRO报告的依从性较高，缺失数据仅为0.95%。结论：探索性分析提示，在晚期胃癌后线纳武利尤单抗治疗期间，特定症状性AEs与HRQoL恶化之间存在潜在关联。ePRO监测实现了较高的数据完整性，尽管患者可接受性有限。这些发现支持进一步评估ePRO作为及时症状识别工具的价值，同时需制定提高可接受性的策略。

晚期胃癌后线治疗期间，患者健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）常较快恶化，而免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）单药治疗虽已基于ATTRACTION-2试验成为亚洲地区后线标准方案，该试验却未采集HRQoL数据，且纳武利尤单抗联合化疗随后已前移至一线，使后线单药治疗场景下的生活质量研究机会进一步受限。与此同时，患者自报结局（patient-reported outcome, PRO）相较医务人员评估在识别不良事件（adverse events, AEs）方面更为敏感，电子患者报告结局（electronic patient-reported outcome, ePRO）监测也已被指南推荐用于癌症常规治疗。然而，针对晚期胃癌后线纳武利尤单抗治疗中症状性AEs与HRQoL纵向关系的证据仍属空白。为此，研究人员开展了一项多中心前瞻性观察性研究，旨在明确症状性AEs与HRQoL恶化之间的关联，并评估基于智能手机的每周家庭ePRO监测在日本临床实践中的可行性。

该研究由圣玛丽安娜大学医院（日本川崎）与近畿大学医学院附属医院（日本大阪狭山市）两家机构共同完成，于2019年4月至2020年4月纳入30例患者，其中29例可评估。入组标准为年龄≥20岁、ECOG体能状态（ECOG performance status）0–2、计划接受后线纳武利尤单抗单药治疗的不可切除或复发性胃腺癌患者。患者使用智能手机ePRO系统在基线和治疗开始后每周一次自我报告症状（采用不良事件通用术语标准患者报告结局版本，PRO-CTCAE）并评估HRQoL（采用癌症治疗功能评估-胃癌量表，Functional Assessment of Cancer Therapy-Gastric, FACT-_Ga），持续12周。研究人员对每种症状分别构建一般线性模型，分析症状自基线恶化与FACT-_Ga总分变化之间的关联，同时调查数字素养和ePRO使用印象。该队列中58.6%的患者使用个人手机，41.4%使用研究提供的设备。

研究结果从以下几方面呈现。治疗反应：29例可评估患者中，纳武利尤单抗单药治疗的总缓解率为6.9%，疾病进展率为72.4%，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为2.1个月，与ATTRACTION-2试验三线及以上人群的1.61个月结果相当，提示该真实世界队列具有代表性。症状性不良事件：医务人员评估的最常见3–4级AEs为食欲减退、疲劳、恶心、感觉神经病变、疼痛和呕吐；严重AEs共15例，主要归因于原发疾病进展，无毒性相关停药。在PRO-CTCAE复合分级中，不适、疼痛、抑郁、食欲减退、气短、失眠、周围神经病变和口腔炎达到3级及以上。值得注意的是，许多症状即使医务人员评估为零，患者仍在PRO评估中报告了不同程度的症状，提示临床评估可能低估患者体验。健康相关生活质量：FACT-_Ga总分明确恶化的中位时间为9周（95%CI 3–未达到），胃癌亚量表对应的中位时间为11周；身体幸福感（physical well-being, PWB）是总分下降最大的贡献域，而反映治疗副作用整体影响的GP5条目评分在治疗第4周后不再继续下降。影响HRQoL的不良事件：在13种评估的症状性AEs中，10种与FACT-_Ga总分下降存在名义p<0.05的未校正关联，包括口腔炎、味觉障碍、疼痛、不适、恶心、抑郁、失眠、食欲减退、气短和呕吐；周围神经病变、便秘和腹泻未达到该阈值。这些结果应视为假设生成的探索性信号，而非经多重性校正后的确认性结论。ePRO实施的可行性：尽管入组时37.9%的患者不习惯使用智能手机、52.4%认为使用智能手机困难，ePRO报告依从性仍较高，整体缺失数据点比例仅为0.95%，仅2例患者在至少一个时点完全未提供报告；但观察期末仅33.4%的患者表示满意，33.4%愿意未来继续使用ePRO，提示技术可行性与患者可接受性之间存在明显差距。

在讨论部分，研究人员指出，该研究为后线纳武利尤单抗治疗中的症状负担与HRQoL关联提供了初步证据，尤其在ATTRACTION-2未评估生活质量、一线治疗格局已改变的背景下，这些数据具有补充性价值。未校正分析识别出的口腔炎、味觉障碍、疼痛、不适和抑郁等症状可作为未来支持治疗研究的优先关注对象，其中包含临床常规毒性分级未判定为严重但患者主观体验明确的症状。ePRO能够捕捉医务人员未报告的症状，提示将其纳入常规临床评估可能提高症状识别敏感性。但患者可接受性有限，未来实施需通过简化界面、灵活报告时间和照护者支持等策略减轻负担。研究的局限性包括：仅纳入同意参与ePRO监测的患者可能引入选择偏倚；分析未纳入血液学毒性；13种症状关联未进行多重性校正，不能排除假阳性；观察性设计无法推断因果，肿瘤进展可能同时导致症状恶化与HRQoL下降；12周观察期虽相对较短，但反映了该人群在真实世界中治疗持续时间较短、临床状况快速恶化的特点。

综上，本小样本观察队列中后线纳武利尤单抗治疗的症状与HRQoL关联发现应谨慎解读，并需在更大规模研究中验证。每周ePRO监测实现了较高的数据完整性，但患者可接受性有限。上述发现支持进一步评估ePRO作为及时症状识别工具的价值，同时有必要制定旨在减轻患者负担、提高可接受性的实施策略。