《Journal of Endocrinological Investigation》：Therapeutic errors associated with thyroid medications in non-healthcare facility settings reported to United States poison centers, 2000–2024
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目的：探讨美国毒物中心（US poison centers）报告的非医疗机构环境下甲状腺药物相关治疗错误（therapeutic errors）的特征与趋势。
方法：对2000年至2024年美国国家毒物数据系统（National Poison Data Sys
目的：探讨美国毒物中心（US poison centers）报告的非医疗机构环境下甲状腺药物相关治疗错误（therapeutic errors）的特征与趋势。
方法：对2000年至2024年美国国家毒物数据系统（National Poison Data System, NPDS）数据进行回顾性分析，并计算基于人群的发生率。
结果：2000年至2024年，非医疗机构环境下共报告89,614例甲状腺药物相关治疗错误暴露事件，其中涉及治疗甲状腺功能减退症（hypothyroidism）的药物85,030例（95%），涉及治疗甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）的药物4,584例（5%）。大多数（97%）暴露事件未接受医疗机构治疗。每10万美国人口的年治疗错误发生率从2000年的0.51上升至2024年的1.85，增幅达263%。女性占暴露事件的三分之二以上，40岁及以上成年人同样占比超过三分之二。涉及碘塞罗宁（liothyronine）的治疗错误相较于涉及其他治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误，更易导致医疗入院（比值比[OR]：5.15，95%置信区间[CI]：2.80–9.48）或中度或重度不良结局（OR：10.53，95% CI：7.27–15.27）。与急性或慢性基础上急性（acute-on-chronic）暴露相比，慢性暴露更易导致医疗入院（治疗甲状腺功能减退症药物：OR：6.28，95% CI：4.24–9.28；治疗甲状腺功能亢进症药物：OR：8.84，95% CI：1.09–71.71）或中度或重度不良结局（治疗甲状腺功能减退症药物：OR：15.33，95% CI：12.00–19.59；治疗甲状腺功能亢进症药物：OR：15.37，95% CI：4.28–55.21）。
结论：涉及甲状腺药物的治疗错误呈上升趋势，尽管大多数临床结局并不严重。应考虑针对高风险亚群加强预防措施。
论文解读
一、研究背景与目的
甲状腺疾病在全球范围内较为常见，在碘充足地区，甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）的患病率为0.2%至1.3%，甲状腺功能减退症（hypothyroidism）的患病率为1%至2%。过去二十年间，美国甲状腺疾病的患病率持续上升，美国国家健康与营养调查数据显示，美国成年人甲状腺疾病的年龄标准化患病率从1999–2002年的2.5%上升至2014–2018年的5.0%。与此同时，医疗支出小组调查数据显示，美国成年人甲状腺激素的使用率从1997年的4.1%上升至2016年的8.0%，相关费用从1997年的11亿美元增至2016年的32亿美元。甲状腺药物使用量的增加可能增加治疗错误（therapeutic errors）的风险。尽管这些药物在按既定指南使用时通常被认为是安全的，但已有不良医学结局的报道。治疗甲状腺功能减退症的药物（如左甲状腺素[levothyroxine]或碘塞罗宁[liothyronine]）的严重并发症包括心血管效应（如心房颤动、心肌梗死和心力衰竭）、神经效应（如精神状态改变、昏迷和癫痫发作）、内分泌/代谢效应（如高热），严重情况下可发生甲状腺危象（thyroid storm），极少情况下可导致死亡。治疗甲状腺功能亢进症的药物（如甲巯咪唑[methimazole]或丙硫氧嘧啶[propylthiouracil]）的严重并发症包括精神状态改变、冷不耐受、心动过缓、黏液性水肿、肝毒性和粒细胞缺乏症。
既往对甲状腺药物错误的研究多局限于病例研究、单一药物、成年人或非美国人群。Pamer和Phillips的研究是唯一使用国家数据库（不良事件报告系统）调查甲状腺药物错误的研究，但该研究仅关注左甲状腺素，且仅纳入数据库中及医学文献中的18例病例。国家层面的治疗药物错误研究通常使用美国国家毒物数据系统（National Poison Data System, NPDS）数据库，但既往研究多在药物类别层面（如激素及激素拮抗剂）进行评估，除Magal等人的研究外，均未对甲状腺药物进行深入分析，且未评估具体甲状腺药物。本研究的目的是调查2000年至2024年美国毒物中心（US poison centers）报告的非医疗机构环境下甲状腺药物相关治疗错误的特征和长期趋势。
二、研究方法概述
研究人员使用美国国家毒物数据系统（NPDS）数据库，该数据库由美国毒物中心（America's Poison Centers）维护，汇集了全美各毒物中心的呼叫数据。研究人员对2000年1月1日至2024年12月31日期间报告的非医疗机构环境下的甲状腺药物相关非故意治疗错误暴露事件进行回顾性分析，并使用美国人口普查局的人口估计数据计算基于人群的发生率。纳入标准为具有对应治疗甲状腺功能减退症药物（通用代码044000）或治疗甲状腺功能亢进症药物（通用代码077823）的NPDS通用代码的暴露事件。排除标准包括发生在医疗机构内的暴露、涉及多种物质的暴露、以及医学结局为"确认未暴露"或"无关效应"的暴露。研究变量包括暴露年份、年龄组、性别、药物、药物类别、接受的最高级别医疗护理、医学结局、治疗错误场景、暴露慢性度、相关临床效应及实施的疗法。统计分析使用IBM SPSS 28.0和SAS 9.4软件，计算比值比（odds ratios, ORs）及95%置信区间（CIs）以评估关键特征与结局之间关系的强度。
三、研究结果
总体特征
2000年至2024年，美国毒物中心共报告89,614例非医疗机构环境下涉及甲状腺药物的单一物质治疗错误相关暴露事件，其中95%（n=85,030）涉及治疗甲状腺功能减退症的药物，5%（n=4,584）涉及治疗甲状腺功能亢进症的药物。总体而言，女性占治疗甲状腺功能减退症药物（77%）和甲状腺功能亢进症药物（76%）治疗错误的三分之二以上，但女性优势仅在20岁及以上成年人中观察到，儿科年龄组中未观察到。40–64岁及>64岁成年人在治疗甲状腺功能减退症药物（分别占37%和34%）和甲状腺功能亢进症药物（分别占43%和21%）的治疗错误中占比最大。
接受的最高级别医疗护理与医学结局
涉及治疗甲状腺功能减退症药物（96%）和甲状腺功能亢进症药物（97%）的大多数治疗错误未在医疗机构接受治疗，仅0.3%（n=241）和0.2%（n=9）分别因这两类药物被医疗入院。涉及治疗甲状腺功能减退症药物（85%）和甲状腺功能亢进症药物（84%）的大多数治疗错误未随访至已知医学结局，因为暴露被判定为非毒性或可能仅有轻微临床效应。仅340例（0.4%）和11例（<0.1%）涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误暴露分别与中度或重度效应相关，所有重度效应均发生在20岁及以上成年人中。类似地，15例（0.3%）和1例（<0.1%）涉及治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误暴露分别与中度或重度效应相关，重度效应发生在40–64岁年龄组个体中。与急性或慢性基础上急性暴露相比，慢性暴露更易导致医疗入院（治疗甲状腺功能减退症药物：OR：6.28，95% CI：4.24–9.28；治疗甲状腺功能亢进症药物：OR：8.84，95% CI：1.09–71.71）或中度或重度效应（治疗甲状腺功能减退症药物：OR：15.33，95% CI：12.00–19.59；治疗甲状腺功能亢进症药物：OR：15.37，95% CI：4.28–55.21）。
药物类别
在涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误中，左甲状腺素占87%，其次为干燥甲状腺（desiccated thyroid，12%）、碘塞罗宁（1%）和左甲状腺素与碘塞罗宁复方药物（0.5%）。尽管大多数此类治疗错误相关暴露未在医疗机构接受治疗，但涉及碘塞罗宁的暴露中被治疗/评估后释放（7%，n=58）或被医疗入院（1%，n=11）的比例高于该类别中其他药物。涉及碘塞罗宁的治疗错误与其他涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误相比，被医疗入院的可能性高5倍（OR：5.15，95% CI：2.80–9.48），更具体而言，被收入重症监护病房的可能性高近10倍（OR：9.89，95% CI：4.25–23.0）。尽管大多数治疗错误相关暴露因被判定为非毒性或可能仅有轻微临床效应而未随访至已知医学结局，但涉及碘塞罗宁的治疗错误与中度效应（4%，n=29）或重度效应（0.4%，n=3）相关的可能性比其他涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误高10倍以上（OR：10.53，95% CI：7.27–15.27）。
在涉及治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误中，甲巯咪唑占92%，丙硫氧嘧啶占8%。在<6岁儿童中，甲巯咪唑占治疗错误的比例相对较低（81%），而丙硫氧嘧啶占比较高（19%）。大多数甲巯咪唑（97%）和丙硫氧嘧啶（95%）治疗错误相关暴露未在医疗机构接受治疗，甲巯咪唑占该类药物的全部9例医疗入院。此外，甲巯咪唑占该类药物治疗错误中全部15例中度效应和1例重度效应。甲巯咪唑治疗错误中急性暴露的比例（85%）高于丙硫氧嘧啶（63%）。
治疗错误场景
与治疗甲状腺功能减退症药物相关的治疗错误最常见的场景是"无意中重复服用/给予药物"（48%），其次是"服用/给予错误药物"（18%）和"无意中服用/给予他人的药物"（17%）。在<6岁（43%）和6–19岁（50%）儿童中，"无意中服用/给予他人的药物"是最常见的场景，而在成年人中（20–39岁：49%；40–64岁：50%；>64岁：59%）"无意中重复服用/给予药物"是最常见的场景。
与治疗甲状腺功能亢进症药物相关的治疗错误最常见的场景是"无意中服用/给予他人的药物"（48%），其次是"服用/给予错误药物"（25%）和"无意中重复服用/给予药物"（15%）；"无意中服用/给予他人的药物"在所有年龄组中均为最常见场景。
相关临床效应与实施的疗法
在涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误相关暴露中，1,841例（2%）报告了一种或多种相关临床效应。激越占21%（390/1,841），其次为心动过速（364/1,841，20%）和恶心（244/1,841，13%）。其他较少见但临床上值得注意的相关临床效应包括腹泻（7%）、呕吐（5%）、发热/高热（4%）、嗜睡/昏睡/轻度中枢神经系统抑制（4%）、腹痛（2%）、意识模糊（2%）、心房颤动/扑动（0.2%）、言语不清（0.2%）、幻觉/妄想（0.1%）、癫痫发作（0.1%）和中度中枢神经系统抑制（0.1%）。
在涉及治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误相关暴露中，146例（3%）报告了一种或多种相关临床效应。恶心占41%（60/146），其次为呕吐（23/146，16%）、头痛（22/146，15%）和头晕/眩晕（18/146，12%）。
在涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误相关暴露中，15,857例（19%）实施了一种或多种疗法，"稀释/冲洗/清洗"最常见（12,587/15,857，79%）。其他较少见但临床上值得注意的疗法包括苯二氮?类药物（45/15,857，0.3%）和气管插管伴机械通气（n=5）。在涉及治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误相关暴露中，1,113例（24%）实施了一种或多种疗法，"稀释/冲洗/清洗"最常见（929/1,113，84%）。
长期趋势
涉及甲状腺药物的治疗错误（包括治疗甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症的药物）的每10万美国人口年发生率在研究期间波动，从2000年的0.51上升至2024年的1.85，增幅达263%。这一增长主要由涉及治疗甲状腺功能减退症药物的治疗错误驱动，其发生率从2000年的0.48上升至2024年的1.77，增幅达269%，其中包括从2022年的1.06到2024年的1.77的67%的急剧增长。治疗甲状腺功能亢进症药物的发生率从2000年的0.03上升至2024年的0.08，增幅达167%。
治疗甲状腺功能减退症药物相关治疗错误发生率的增长主要归因于左甲状腺素，其发生率从2000年的0.44上升至2024年的1.53，增幅达248%，包括从2022年的0.89到2024年的1.53的72%的快速增长。治疗甲状腺功能亢进症药物相关治疗错误发生率的增长归因于甲巯咪唑，其发生率从2000年的0.02上升至2024年的0.08，增幅达300%。丙硫氧嘧啶的治疗错误发生率从2000年的0.007下降至2024年的0.002，降幅达71%。
涉及甲状腺药物的治疗错误发生率主要由女性驱动，女性在整个研究期间的发生率始终高于男性，且男女发生率差距在研究期间扩大。女性治疗甲状腺功能减退症药物的每10万人口发生率从2000年的0.64上升至2024年的2.85，增幅达345%，包括从2022年的1.62到2024年的2.85的76%的增长。女性治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误发生率从2000年的0.04上升至2024年的0.11，增幅达175%。
涉及甲状腺药物的治疗错误发生率在>64岁年龄组最高，其次为40–64岁个体。>64岁老年人中治疗甲状腺功能减退症药物的每10万人口发生率从2000年的0.66上升至2024年的3.97，增幅达502%，包括从2022年的2.31到2024年的3.97的72%的快速增长。40–64岁个体的发生率从2000年的0.53上升至2024年的1.69，增幅达219%，包括从2022年的0.99到2024年的1.69的71%的快速增长。>64岁成年人中治疗甲状腺功能亢进症药物的治疗错误发生率从2000年的0.02上升至2024年的0.12，增幅达500%，40–64岁个体的发生率从2000年的0.04上升至2024年的0.09，增幅达125%。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本研究发现与甲状腺疾病患病率翻倍和甲状腺激素使用量翻倍的趋势一致。大多数增长发生在>65岁成年人中，由于甲状腺疾病和多重用药在老年人中更常见，观察到的治疗错误趋势可能因美国人口老龄化而放大。女性治疗错误发生率高于男性且差距扩大，这与女性甲状腺疾病患病率更高和甲状腺激素使用量更大一致，桥本甲状腺炎在女性中的患病率约为男性的四倍可能为此提供了部分解释。在儿科年龄组中，男性占治疗错误的比例与女性相似或更高，这可能反映儿童发育、行为或药物管理因素，"无意中服用/给予他人的药物"是儿科年龄组中最常见的场景。
左甲状腺素占治疗甲状腺功能减退症药物治疗错误的87%，其发生率增长248%，与左甲状腺素是美国最常用药物之一的地位一致。然而，涉及碘塞罗宁的治疗错误与中度或重度效应相关的可能性高10倍以上，与医疗入院相关的可能性高5倍，与收入重症监护病房相关的可能性高近10倍，这可能反映了碘塞罗宁较窄的治疗指数，增加了治疗错误后临床显著毒性的可能性。鉴于当前临床指南强调没有一致证据表明含碘塞罗宁的方案在治疗甲状腺功能减退症方面优于左甲状腺素单药治疗，这一发现值得在制定患者治疗方案时予以考虑。
甲巯咪唑占治疗甲状腺功能亢进症药物治疗错误的92%，其发生率增长300%，而丙硫氧嘧啶的发生率下降71%，这与处方趋势变化一致，包括美国食品药品监督管理局2009年对丙硫氧嘧啶肝毒性的安全性警告以及美国甲状腺协会2016年甲状腺功能亢进症管理指南的变更。
尽管慢性暴露仅占治疗甲状腺功能减退症药物相关治疗错误事件的2%，但慢性暴露与医疗入院相关的可能性高6倍以上，与中度或重度效应相关的可能性高15倍以上，表明累积剂量错误可能在临床上比单次孤立错误更为重要。类似地，慢性暴露仅占治疗甲状腺功能亢进症药物相关治疗错误事件的2%，但与医疗入院相关的可能性高近9倍，与中度或重度效应相关的可能性高15倍以上。
最常见的治疗错误场景为"无意中重复服用/给予药物"、"服用/给予错误药物"和"无意中服用/给予他人的药物"，这些场景与既往NPDS研究评估其他药物时发现的场景相似。预防干预措施包括简化药物方案和组织、使用提醒工具和给药记录、家庭内每人药物分开存放并清晰标注、患者和照护者教育、药物咨询、标准化处方和配药实践、以及医疗保健提供者的持续药物监测。儿科年龄组的额外干预包括关注液体制剂适当测量设备使用的教育。
研究结论指出，2000年至2024年美国毒物中心共报告89,614例非医疗机构环境下涉及甲状腺药物的单一物质治疗错误相关暴露，25年间年发生率增长263%。大多数涉及甲状腺药物的治疗错误与无或极小的不良医学结局相关，无需在医疗机构进行评估和管理。然而，与慢性暴露和涉及碘塞罗宁的治疗错误更可能与住院或中度或重度效应相关。>64岁个体和女性在经历治疗错误的人群中占比过高，这可能归因于接受甲状腺疾病治疗的人群的人口学特征。这些发现，尤其是甲状腺药物相关治疗错误发生率的上升趋势，表明有机会加强预防措施以减少这些事件的发生，特别是在高风险亚群中。
