全自动血浆p-tau217检测识别台湾记忆门诊淀粉样β病理的临床性能与决策阈值

《Journal of Neurology》：Clinical performance and decision thresholds of an automated plasma p-tau217 assay for amyloid pathology in a Taiwanese memory clinic

　　

背景 全自动血浆p-tau₂₁₇检测可能促进基于血液的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）淀粉样β（amyloid β, Aβ）病理检测的临床实施。然而，东亚记忆门诊人群中针对特定检测的决策阈值及临床效用数据仍有限。方法 研究人员在139名台湾记忆门诊参与者中评估血浆Roche p-tau₂₁₇，以淀粉样蛋白正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）或脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物作为参考标准。评估诊断性能及单阈值和双阈值决策阈值。在具有完整生物标志物谱的参与者中，与单分子阵列（single-molecule array, Simoa）p-tau₂₁₇、Roche p-tau₁₈₁及神经丝轻链（neurofilament light chain, NfL）进行头对头比较。还检查了与体重指数（body mass index, BMI）和肾功能的相关性。结果 Roche p-tau₂₁₇对Aβ阳性显示高诊断准确性（曲线下面积（area under the curve, AUC）0.973）。在主要阈值分析队列中，采用0.225和0.336 pg/mL阈值的双阈值方法将88.1%的参与者分类为明确阴性或阳性区域，这些区域内的总体百分比一致性为95.0%。敏感性分析显示相似性能。在具有完整生物标志物谱的参与者中，Roche p-tau₂₁₇与Simoa p-tau₂₁₇之间的AUC未检测到统计学显著差异，而Roche p-tau₂₁₇的AUC显著高于p-tau₁₈₁和NfL。较低的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）与较高的p-tau₂₁₇浓度独立相关。结论 全自动Roche p-tau₂₁₇在识别Aβ病理方面表现出高诊断性能。队列衍生的双决策阈值将大多数参与者分类至明确区域，并可能支持记忆门诊实践中基于血浆p-tau₂₁₇的分诊以进行确认性淀粉样蛋白检测。在临床实施前需要外部验证。

研究背景 修订后的AD生物学框架提高了临床实践中识别潜在淀粉样病理的可扩展生物标志物需求。淀粉样蛋白PET和CSF生物标志物虽为成熟指标，但成本、侵入性和可及性限制其作为一线检测。血液生物标志物（blood-based biomarkers, BBM）可用于识别Aβ病理可能性较低或较高者，并选择需确认性检测或疾病特异性治疗评估者。血浆p-tau₂₁₇对AD相关Aβ病理具有较高诊断准确性，通常优于p-tau₁₈₁和非特异性神经变性标志物。将p-tau₂₁₇从研究平台转化至全自动系统，可能通过标准化流程、高通量和常规诊断兼容性促进临床实施；但生物标志物浓度依赖检测平台，决策阈值不能假定可互换，因此需定义检测特异性阈值并确定可被充分确定分类的患者比例。肾功能下降和体成分可能影响血浆p-tau₂₁₇解读。为此，研究人员在台湾记忆门诊人群中评估全自动Roche Elecsys血浆p-tau₂₁₇识别脑Aβ病理的诊断性能和临床效用，推导单阈值和双阈值，评估明确决策区比例，并与Simoa p-tau₂₁₇、Roche p-tau₁₈₁和NfL比较，同时考察BMI和肾功能对p-tau₂₁₇浓度及解读的影响。

关键方法 研究纳入台北荣民总医院（Taipei Veterans General Hospital, VGH）记忆门诊139名50–85岁参与者，为横断面研究。以淀粉样PET或CSF生物标志物确定Aβ状态（136名PET、3名CSF，无人同时接受两种参考标准）。检测Roche Elecsys p-tau₂₁₇（Cobas e801）；在完整生物标志物谱亚组中行Simoa ALZpath p-Tau217 V2、Roche p-tau₁₈₁和NfL头对头比较。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析、Youden指数单阈值、围绕95%敏感性和95%特异性插值的双阈值；以Clopper–Pearson精确法计算阳性百分比一致性（positive percent agreement, PPA）、阴性百分比一致性（negative percent agreement, NPA）和总体百分比一致性（overall percent agreement, OPA）；1000次bootstrap评估稳定性；DeLong检验比较AUC；logistic和线性回归校正年龄、性别、BMI、eGFR和载脂蛋白E ε4（APOE ε4）携带状态。主阈值分析排除Z>3的极端统计值。

研究结果
队列特征（Cohort characteristics） 共139名参与者，70名女性（50.4%）。Aβ状态由PET确定136名、CSF确定3名。排除4个极端统计值后，阈值分析队列包括76名Aβ?和59名Aβ+。Aβ?与Aβ+组年龄、性别分布、教育程度和eGFR无显著差异；APOE ε4携带者在Aβ+组更常见（50.8% vs. 10.5%，p<0.001）；Aβ+组BMI较低（22.8 ± 2.9 vs. 24.3 ± 3.3 kg/m²，p=0.007）；临床诊断分布不同（p<0.001），Aβ?组包括47名认知未受损（cognitively unimpaired, CU）、17名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和12名痴呆，Aβ+组包括5名CU、10名MCI和44名痴呆；Aβ+组MMSE较低、CDR-SB较高；Roche p-tau₂₁₇、Simoa p-tau₂₁₇、Roche p-tau₁₈₁和Roche NfL血浆浓度均高于Aβ?组。

Roche p-tau₂₁₇的诊断性能与决策阈值（Diagnostic performance and decision thresholds of Roche p-tau₂₁₇） 在阈值分析队列（N=135）中，Roche p-tau₂₁₇对Aβ阳性的AUC为0.973。单阈值法最佳阈值为0.251 pg/mL，正确分类55名Aβ+和68名Aβ?，PPA 93.2%（95% CI 83.5–98.1%）、NPA 89.5%（95% CI 80.3–95.3%）、OPA 91.1%（95% CI 85.0–95.3%）。双阈值法中，<0.225 pg/mL为阴性区，>0.336 pg/mL为阳性区；阴性区65名（63名Aβ?、2名Aβ+），阳性区54名（50名Aβ+、4名Aβ?）；119/135名（88.1%）进入明确决策区，16名（11.9%）位于中间区；明确决策区内OPA为95.0%（95% CI 89.3–98.1%）。Bootstrap显示诊断性能稳定，中位AUC 0.975（95%百分位区间0.947–0.992）。纳入全部139名的敏感性分析AUC为0.954（95% CI 0.920–0.989），明确区比例86.3%，明确区OPA 94.2%。仅以PET为参考标准（N=136）的敏感性分析结果相似。非痴呆亚组AUC为0.937（95% CI 0.885–0.989）；CU和MCI的AUC分别为0.889和0.947，因Aβ+人数少未推导分期特异性阈值。不一致病例中，2名Aβ+进入阴性区、4名Aβ?进入阳性区，部分值接近阈值，未见按临床诊断、APOE ε4、BMI或eGFR的一致模式。

跨平台与生物标志物的头对头诊断性能（Head-to-head diagnostic performance across platforms and biomarkers） 在完整生物标志物谱亚组（N=81）中，Roche p-tau₂₁₇的AUC为0.970（95% CI 0.939–1.000），与Simoa p-tau₂₁₇（AUC=0.957，95% CI 0.915–0.998；p=0.097）无统计学显著差异；Roche p-tau₂₁₇的AUC显著高于Roche p-tau₁₈₁（AUC=0.880，95% CI 0.800–0.961；p=0.010）和Roche NfL（AUC=0.615，95% CI 0.494–0.737；p<0.001）。Simoa p-tau₂₁₇亦优于Roche p-tau₁₈₁（p=0.017）和Roche NfL（p<0.001），Roche p-tau₁₈₁优于Roche NfL（p<0.001）。

Roche p-tau₂₁₇与Aβ状态及系统因素的相关性（Association of Roche p-tau₂₁₇ with Aβ status and systemic factors） ln转换Roche p-tau₂₁₇每增加1个标准差（standard deviation, SD），Aβ阳性的未校正比值比（odds ratio, OR）为26.71（95% CI 9.67–73.75，p<0.001）；完整病例中OR=33.26（95% CI 9.63–114.94，p<0.001）；校正年龄、性别、eGFR、BMI和APOE ε4后OR=30.34（95% CI 7.85–117.23，p<0.001），协变量均未独立关联Aβ阳性。p-tau₂₁₇与临床诊断无显著交互（p=0.662）；非痴呆者（CU和MCI，N=79）中ln p-tau₂₁₇仍与Aβ阳性相关（OR=19.60，95% CI 2.55–150.58，p=0.004）。多变量线性回归显示Aβ阳性与较高Roche p-tau₂₁₇浓度强相关，较低eGFR独立关联较高浓度（B=?0.012，p=0.002）；年龄、性别、BMI和APOE ε4未独立关联；将eGFR加入ln p-tau₂₁₇未显著改善Aβ阳性判别（AUC 0.973 vs. 0.980；p=0.204）。

讨论总结 该台湾记忆门诊队列中，全自动Roche p-tau₂₁₇对脑Aβ病理具有高诊断准确性；双阈值将88.1%参与者分入明确阴/阳性区，仅11.9%位于中间区，敏感性分析和bootstrap总体支持主要发现及阈值稳定性。双阈值下阈值优先高敏感性用于排除、上阈值优先高特异性用于纳入，中间区提示需进一步评估；本队列中间区比例低于既往不同平台和人群报告的约13%–39%，提示其可能用于记忆门诊分诊，但研究未评估仅凭血浆p-tau₂₁₇分类能否安全省略确认性PET或CSF。阈值在同一队列推导和评估，性能可能偏乐观，应视为队列衍生候选阈值而非既定临床 cutoff，需独立外部验证；接近阈值、与临床表现不一致或需明确淀粉样确认以决定抗淀粉样治疗资格时，双阈值应作为分诊而非替代确认性检测。完整生物标志物谱亚组中Roche与Simoa p-tau₂₁₇的AUC无显著差异，二者均优于p-tau₁₈₁和NfL；但该分析为完整病例分析，不能推断平台完全等效。Aβ?组CU较多、Aβ+组痴呆较多，但p-tau₂₁₇与Aβ阳性的关联未随临床诊断显著变化，非痴呆亚组仍具较高诊断性能；非痴呆Aβ+人数少限制精度。BMI在Aβ+组较低但校正后未独立关联p-tau₂₁₇；较低eGFR独立关联较高p-tau₂₁₇浓度，但eGFR未独立关联Aβ阳性，加入eGFR未显著改善判别；结论主要适用于肾功能保留或轻度下降者。局限性包括单中心横断面、样本量有限、诊断分布不平衡、头对头比较限于完整生物标志物谱者、主阈值分析排除极端值、多数参与者肾功能保留或轻度受损。研究结论翻译：全自动Roche Elecsys血浆p-tau₂₁₇在台湾记忆门诊队列中识别脑Aβ病理表现出高诊断性能。队列衍生的双阈值方法将大多数参与者分类至明确决策区，支持其作为记忆门诊实践中可扩展分诊策略的潜在用途。在将这些决策阈值用于常规临床实践前，需要外部多中心验证，尤其是早期阶段人群和肾功能更严重受损者。