《Frontiers in Medicine》：BDNF-related biomarkers and cognitive impairment in chronic kidney disease: associations and machine learning-based discrimination analysis
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背景：认知功能障碍是慢性肾脏病（CKD，chronic kidney disease）患者常见并发症。然而，该人群认知功能障碍相关生物标志物仍表征不足。脑源性神经营养因子（BDNF，brain-derived neurotrophic factor）可能参与认
背景：认知功能障碍是慢性肾脏病（CKD，chronic kidney disease）患者常见并发症。然而，该人群认知功能障碍相关生物标志物仍表征不足。脑源性神经营养因子（BDNF，brain-derived neurotrophic factor）可能参与认知功能相关神经生物学过程，但其与CKD患者认知功能障碍的关联仍不明确。方法：本横断面研究纳入240例CKD患者，在同一临床评估期间接受认知评估和血清BDNF测定。采用多变量logistic回归模型检验BDNF及BDNF/估算肾小球滤过率（eGFR，estimated glomerular filtration rate）比值与现患认知功能障碍的关联。进行限制性立方样条（RCS，restricted cubic spline）分析评估潜在剂量-反应关系，并进行亚组分析探讨潜在效应修饰。此外，应用九种机器学习算法评估BDNF相关指标区分伴或不伴认知功能障碍参与者的判别能力。采用SHapley加性解释（SHAP，SHapley Additive exPlanations）分析解释最佳模型中变量的贡献。结果：多变量调整后，较高BDNF水平和BDNF/eGFR比值与较低的现患认知功能障碍比值显著相关（BDNF：OR=0.72，95% CI：0.63–0.82；BDNF/eGFR比值：OR=0.62，95% CI：0.45–0.82）。四分位分析显示一致的负相关，RCS分析提示线性关系。观察到性别对两种标志物的显著效应修饰，卒中史对BDNF/eGFR比值的显著效应修饰。在评估的机器学习方法中，随机森林模型表现出最高判别性能，BDNF和BDNF/eGFR比值的AUC分别为0.803和0.844。SHAP分析提示BDNF相关标志物对认知功能障碍状态分类有显著贡献。结论：BDNF和BDNF/eGFR比值与CKD患者现患认知功能障碍呈负相关。这些发现提示BDNF相关标志物可能与认知功能障碍状态相关，并为CKD相关认知功能障碍提供潜在生物学启示。需要进一步纵向研究确定这些生物标志物是否可有助于未来风险评估或临床决策。
研究背景与目的：慢性肾脏病（CKD，chronic kidney disease，以肾脏结构或功能异常持续至少3个月并影响健康为特征）是全球重要公共卫生问题，除肾脏和心血管并发症外，认知功能障碍日益被视为其重要风险因素。CKD人群认知功能障碍高发，尤其晚期患者，表现为记忆、执行功能和信息处理受损，并与生活质量下降、用药依从性降低、自我管理能力受损、住院和死亡风险升高相关。其机制复杂多因素，涉及血管损伤、慢性炎症、氧化应激、尿毒症毒素蓄积及肾-脑轴紊乱。现有用于CKD相关认知下降早期检测和风险分层的有效生物标志物有限。脑源性神经营养因子（BDNF，brain-derived neurotrophic factor，神经营养素家族成员）参与神经元存活、突触可塑性、神经发生和认知功能，循环BDNF被视为脑健康潜在外周标志，低水平与认知下降和神经退行性疾病相关，但其在CKD中的作用不清楚。估计肾小球滤过率（eGFR，estimated glomerular filtration rate）是肾功能主要指标并与认知功能障碍相关，支持肾-脑轴；但eGFR仅反映滤过能力，不能捕捉神经元易感性个体差异，整合BDNF与eGFR可能提供更全面的CKD相关认知风险指标。迄今少有研究探讨神经滋养生物标志物与肾功能参数对CKD人群认知功能障碍的联合预测价值。为此，研究人员开展本研究，旨在探讨BDNF及BDNF/eGFR比值与CKD患者现患认知功能障碍的关联，并评估其区分伴或不伴认知功能障碍参与者的能力。研究结论提示，BDNF和BDNF/eGFR比值与现患认知功能障碍呈负相关，随机森林模型判别性能较高，SHAP分析显示BDNF相关标志物贡献较大；这些发现为BDNF相关通路参与肾-脑相互作用提供线索，并为后续纵向研究提供假设，但横断面设计不能确立因果或临床效用。
关键技术方法：研究为在泰州市第四人民医院开展的横断面分析，纳入2024年1月至2026年1月医院记录中240例CKD患者；在同一临床评估期完成蒙特利尔认知评估（MoCA，Montreal Cognitive Assessment）和血清BDNF检测。采用多变量logistic回归、三分节点RCS和亚组分析；以年龄、性别、卒中史、高血压、糖尿病及BDNF或BDNF/eGFR比值为候选变量，按70%/30%随机分为开发队列和留出测试队列，5折交叉验证调参，比较广义线性模型（GLM）、随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、弹性网（EN）、k近邻（kNN）、梯度提升机（GBM）、神经网络（NNet）、朴素贝叶斯（NB）和分类与回归树（CART）九种算法，并以SHAP解释最佳模型。
研究结果：
3.1 患者基本特征：共纳入240例CKD患者，其中129例判为认知功能障碍，111例无认知功能障碍。认知功能障碍组年龄显著高于无认知功能障碍组，卒中史比例显著更高；性别、高血压和糖尿病患病率组间无显著差异。认知功能障碍组血清BDNF水平显著低于无认知功能障碍组（8.95±2.27 vs. 10.71±2.49 ng/mL，P<0.001）。eGFR在两组间差异有统计学意义（P=0.001）。
3.2 BDNF相关标志物与CKD患者认知功能障碍的关联：通过多变量logistic回归分析，未调整模型中BDNF和BDNF/eGFR比值均与认知功能障碍呈负相关（BDNF：OR=0.74，95% CI：0.66–0.83；BDNF/eGFR：OR=0.60，95% CI：0.45–0.78）；调整年龄、性别、卒中史、高血压、糖尿病和eGFR后关联仍显著（BDNF：OR=0.72，95% CI：0.63–0.82；BDNF/eGFR：OR=0.62，95% CI：0.45–0.82）。四分位分析显示一致剂量-反应模式，最高四分位较最低四分位认知功能障碍比值显著降低（BDNF：OR=0.09，95% CI：0.03–0.23；BDNF/eGFR：OR=0.27，95% CI：0.11–0.64；P
趋势<0.001）。Spearman相关分析显示BDNF与eGFR无显著相关（ρ=?0.039，P=0.552）；联合模型中方差膨胀因子均较低，提示无明显多重共线性。
3.3 剂量-反应关系：通过RCS分析评估潜在非线性关系，BDNF水平与认知功能障碍呈显著剂量-反应关系，随BDNF浓度升高，认知功能障碍比值逐渐降低；BDNF/eGFR比值与认知功能障碍呈反向剂量-反应关联，并显示非线性证据（P
非线性=0.024），BDNF未检测到显著非线性证据。
3.4 亚组分析：通过按年龄、性别、卒中史、高血压和糖尿病状态分层分析，BDNF在<60岁、≥60岁、女性、男性和糖尿病患者中均与认知功能障碍显著负相关，性别交互显著（P for interaction=0.004）；年龄、卒中史、高血压或糖尿病状态未见显著交互。BDNF/eGFR比值在<60岁、≥60岁、女性、男性和有卒中史者中呈一致负相关，性别（P for interaction=0.037）和卒中史（P for interaction=0.028）交互显著；年龄、高血压或糖尿病状态未见显著效应修饰。
3.5 基于机器学习的认知功能障碍状态分类：通过九种机器学习算法探索性比较BDNF相关指标区分伴或不伴认知功能障碍的判别性能。BDNF模型中RF的AUC为0.803（95% CI：0.700–0.906），SVM的AUC为0.801（95% CI：0.698–0.905）。纳入BDNF/eGFR比值后，各评估模型分类性能总体较高；RF的AUC为0.844（95% CI：0.752–0.937），准确度0.803，敏感度0.816，特异度0.788，F1评分0.816；神经网络模型AUC为0.834（95% CI：0.734–0.933），其他算法AUC相对较低。上述结果仅为探索性、描述性比较，不表示任一算法具有统计学确立的优越性。
3.6 基于SHAP的机器学习分类模型解释：由于RF在评估算法中判别性能最高，研究人员对基于BDNF和BDNF/eGFR比值的RF模型应用SHAP分析。BDNF模型中BDNF是认知功能障碍状态分类的主要贡献变量之一，较高BDNF值对应负SHAP值，表示对认知功能障碍分类概率贡献较低，与回归分析的反向关联方向一致。BDNF/eGFR比值模型中该比值在评估特征中贡献最大，较高比值对应较低SHAP值和较低的认知功能障碍分类贡献；SHAP依赖图和力图表明显著分类输出反映BDNF相关信息和临床变量的联合贡献。SHAP特征重要性反映变量对模型分类的贡献，不应解释为生物学重要性、独立因果效应或机制关系。
讨论部分总结：研究人员系统调查了CKD患者BDNF相关标志物与认知功能障碍的关联，并构建可解释机器学习模型。研究发现，调整潜在混杂因素后血清BDNF和BDNF/eGFR比值均与认知功能障碍独立相关；RCS显示一致的线性反向剂量-反应关系；亚组分析提示关联在临床相关人群中总体稳健，但性别和卒中史可能修饰BDNF相关指标效应。机器学习模型纳入BDNF相关标志物后显示较好判别性能，RF最高，尤其以BDNF/eGFR比值为预测指标时；SHAP解释进一步显示BDNF相关指标对模型分类的重要贡献。讨论指出，这些结果与循环BDNF与认知功能相关的既往流行病学证据一致；BDNF/TrkB通路参与神经元存活、突触可塑性和记忆形成，CKD可能通过慢性炎症、氧化应激、血管功能障碍和尿毒症毒素蓄积加重认知易感性。BDNF/eGFR比值与认知功能障碍的关联提示整合肾功能和BDNF可能捕捉CKD相关生理与神经营养状态的互补方面，但本研究未正式评估该比值是否较BDNF单独提供额外或更优信息，故应视为探索性和假设生成。亚组中性别交互可能反映性激素、炎症和神经可塑性调节差异；卒中史对比值关联的修饰在生物学上合理，因脑血管损伤是CKD认知功能障碍重要 contributor，BDNF信号受损可能影响血管脑损伤后的神经元修复、突触重塑和恢复。机器学习适用于认知障碍涉及肾功能、血管改变、炎症和神经生物学复杂交互的研究；RF的较高判别性能可能与其集成学习框架可容纳非线性关联和变量间交互有关。SHAP提高模型可解释性，但SHAP值仅反映变量对模型预测的贡献，不能确立独立关联、生物学相关性、机制或因果效应。研究局限包括：横断面设计不能建立时间或因果关联；基于常规医院记录，协变量有限，药物使用、抑郁症状、教育、社会经济状态、营养状态、体力活动、炎症标志物、贫血相关参数、详细CKD严重程度和血管负担等未全面获得，残余混杂不能完全排除；认知功能采用标准化筛查工具而非全面神经心理评估，可能存在错分；样本量相对有限，可能降低亚组分析统计效能并限制机器学习模型精度和泛化性，需更大独立CKD队列验证；血样住院期间采集，采样时间不固定，可能引入BDNF浓度变异；透析状态仅入组时评估，后续透析启动或维持与BDNF或认知功能变化的关系未能评估；未按CKD分期进行详细分析，CKD严重程度异质性可能贡献残余混杂。总体而言，研究提供BDNF相关标志物与CKD认知功能障碍关联的证据，并为纵向和机制研究提供基础。
研究结论部分翻译：总之，本研究表明，较高BDNF水平和BDNF/eGFR比值与CKD患者认知功能障碍风险较低独立相关。观察到的剂量-反应关系及多项分析中的一致发现提示，BDNF相关标志物可能反映CKD相关认知下降背后的神经生物学易感性。此外，将BDNF相关指标整合到机器学习模型，尤其是随机森林算法，显示出有前景的预测性能，SHAP分析证实这些标志物对认知风险预测的显著贡献。这些发现突出BDNF和BDNF/eGFR比值作为临床相关生物标志物在CKD患者认知功能障碍早期识别和个体化风险分层中的潜在价值。
