产后新发癫痫的布洛芬所致无菌性脑膜炎：一例病例报告

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Ibuprofen-Induced Aseptic Meningitis Presenting With New-Onset Seizures in the Postpartum Period: A Case Report

　　

摘要

药物引起的无菌性脑膜炎可模拟感染性脑膜炎，导致不必要的抗菌治疗。我们报告一例23岁女性，产后11天，因头痛、发热、行为异常和新发癫痫就诊。神经影像学和脑电图检查结果正常。脑脊液检查显示白细胞以淋巴细胞为主（21×10⁶细胞/L，92%），蛋白显著升高（23.58 g/L），葡萄糖在正常范围内，培养结果为无菌。广泛的感染检测结果均为阴性。全面回顾其用药史发现近期使用高剂量布洛芬。感染检测结果阴性后停用抗生素，停用布洛芬后患者完全康复。本病例强调了产后无菌性脑膜炎患者用药史和抗生素管理的重要性。

背景

无菌性脑膜炎的临床表现与细菌性脑膜炎相似，但细菌培养结果为阴性。病毒感染是大多数病例的原因，但药物是重要的、常被忽视的病因（1）。药物引起无菌性脑膜炎最常见的原因是非甾体抗炎药的使用，尤其是布洛芬（2）。

布洛芬引起的无菌性脑膜炎（IAM）通常表现为发热、头痛、脑膜症状，偶尔伴有癫痫发作（3）。症状通常在药物暴露后24至48小时内出现，但也有报道称延迟高达4个月才出现症状（4）。诊断依赖于排除感染并确认症状与药物暴露之间的时间关系。我们报告一例产后女性发生IAM，其特征为新发癫痫和脑脊液（CSF）蛋白显著升高伴无法解释的神经系统症状。

病例报告

一名23岁女性，剖宫产后11天，无重要既往病史，因晕厥和新发癫痫就诊于美国佛罗里达州盖恩斯维尔的一家社区教学医院。在此前4至5天内，她出现头痛、颈部僵硬、间断发热和异常行为，包括随机计数数字。过去10天内，她一直在服用非处方布洛芬，600毫克，每日3次，用于术后镇痛，同时服用羟考酮。她近期无旅行史或接触患病者，也无皮疹、关节痛或肌痛。

就诊当天，她出现言语不清，随后四肢全身性抽动和口吐白沫，疑为癫痫样活动。她在急诊室又出现第二次癫痫发作，伴有发作后意识模糊，短暂进行了气管插管以保护气道。后来她自行拔除气管导管，意识状态逐渐恢复。体格检查结果无异常。入院时她有2次记录在案的发热，体温38.3°C，随后消退，发现心动过缓（心率约50次/分钟）和低血压（收缩压60毫米汞柱），经静脉输液后改善。头部计算机断层扫描和脑部磁共振成像未发现急性异常。此外，脑电图无显著发现，未见癫痫活动。

患者脑脊液分析结果符合无菌性脑膜炎，表现为白细胞轻度升高（21×10⁶细胞/L），以淋巴细胞为主（92%淋巴细胞，8%中性粒细胞），蛋白显著升高（23.58 g/L），葡萄糖水平正常（5.2 mmol/L），无恶性细胞。血液和脑脊液培养72小时后未见生长，进一步支持非感染性病因。此外，脑脊液检测对细菌、病毒和真菌病原体均为阴性，包括隐球菌、巨细胞病毒、肠道病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、人类疱疹病毒6、单核细胞增生李斯特菌、脑膜炎奈瑟菌、无乳链球菌、肺炎链球菌、类肠病毒和西部病毒。进一步的自身免疫评估，包括抗核抗体、抗双链DNA抗体、类风湿因子和甲状腺功能检查，均未发现异常。其他值得注意的实验室检查包括肌钙蛋白升高，可能继发于癫痫发作，以及正细胞性贫血。患者还被发现存在低钙血症和低镁血症，经静脉注射葡萄糖酸钙和硫酸镁补充后治疗。

由于感染性病因的可能性较低，于住院第2天停用抗生素，并密切监测患者是否出现临床恶化。神经科方面，她在整个住院期间未再发作癫痫，意识状态完全恢复至基线水平。她在稳定状态下出院，门诊随访神经科和妇科。一年内无再次入院记录。从布洛芬暴露到康复的临床时间线总结于表1。

讨论

布洛芬引起的无菌性脑膜炎是一种罕见但重要的诊断考虑因素，尤其对于出现脑膜症状且感染检查阴性的患者。布洛fen是其中最常被涉及的药物之一，其提出机制包括免疫介导的超敏反应和药物相关的脑膜炎症。在本例患者中，高剂量布洛芬暴露与症状发作之间密切的时间关系、广泛感染学检测阴性结果以及停药后完全康复，强烈支持布洛芬为致病药物。Naranjo药物不良反应概率量表评分为6分，符合可能的药物不良反应（2，3，5）。

布洛芬引起的无菌性脑膜炎已被发现与自身免疫性疾病相关。在一项回顾性研究中，71例涉及36名患者的IAM发作中，61%与自身免疫性结缔组织病相关，主要是系统性红斑狼疮。尽管IAM在自身免疫性疾病患者中报告更为频繁，但也可发生于完全健康的个体。虽然尚不确定IAM是否可以是潜在自身免疫疾病的初始表现，但这一关联支持在部分患者中进行自身免疫评估。在本例患者中，自身免疫检测结果无异常（6–9）。

本例的一个显著特点是脑脊液蛋白水平显著升高。尽管药物引起的无菌性脑膜炎通常表现为轻至中度蛋白升高，但脑脊液检查结果可以有所不同，非甾体抗炎药相关病例中已报道蛋白水平存在更大的变异性。这种显著升高的一个可能解释是血-脑脊液屏障严重炎症性破坏，导致蛋白泄漏入脑脊液增加。尽管蛋白水平很高，但临床表现——包括脑脊液葡萄糖正常、淋巴细胞为主的低度白细胞增多、培养无菌、病毒和真菌检测阴性以及未经病原体定向治疗即迅速康复——表明这是一种非感染性炎症过程而非未治疗的细菌性脑膜炎（3，10，11）。

第二个区分性特征是出现新发癫痫发作。癫痫发作在IAM中并不常见，但在急性脑膜炎症和皮层易激惹的情况下可能发生。在本例患者中，癫痫发作前出现的意识模糊、言语不清和异常计数行为提示可能存在短暂性脑病参与，而非单纯的脑膜刺激。然而，由于脑部磁共振成像和脑电图结果均无异常，且她在无神经功能缺损的情况下完全恢复至基线水平，因此无法确诊脑膜脑炎。因此，最恰当的解读将此表现为伴有短暂性脑病特征和急性症状性癫痫的无菌性脑膜炎（11–13）。

癫痫发作的原因可能是多因素的。除脑膜炎症外，低钙血症和低镁血症均可能通过增加神经元膜兴奋性而降低癫痫发作阈值。这一解读具有重要的临床意义，因为产后出现癫痫发作的患者需要广泛的鉴别诊断，包括子痫、可逆性后部脑病综合征、中枢神经系统感染、毒性代谢紊乱和原发性癫痫障碍。在本例患者中，缺乏持续性高血压、蛋白尿、视觉症状和特征性神经影像学表现使子痫和可逆性后部脑病综合征的可能性降低，而感染学检测阴性和随后的康复支持了药物引起的病因（11，12）。

产后的时间因素在本例中至关重要。妊娠和产后期涉及重大的激素和免疫变化，包括雌激素和孕激素水平的迅速下降、从Th2偏向状态向促炎Th1表型的转变，以及妊娠期间受抑制的T细胞反应的重激活。这种免疫反弹可以加重或诱发自身免疫性疾病，理论上也可能导致对布洛芬等药物的IV型超敏反应。然而，产后免疫反弹与IAM之间的直接联系尚未得到证实，对此应谨慎解读。尽管如此，本例患者在产后2周内出现症状与此动态时期相一致（14，15）。

本病例强调了识别产后急性神经系统症状患者药物引起无菌性脑膜炎的重要性。脑脊液蛋白显著升高、短暂性脑病表现和癫痫发作可能最初提示更常见的感染性或结构性病因。然而，全面回顾患者的用药史并及时重新评估可以防止不必要的长期抗菌治疗，并促进更审慎的抗生素管理。