甲氧苄啶-磺胺甲噁唑诱发的嗅觉幻觉及急性精神病：病例报告与文献回顾

《Annals of Internal Medicine: Clinical Cases》：Olfactory Hallucinations and Acute Psychosis Induced by Trimethoprim-Sulfamethoxazole: A Case Report and Literature Review

　　**摘要**甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）是一种广泛处方的抗生素，其神经精神毒性虽罕见但属严重并发症。我们报告一例72岁免疫功能正常的育龄女性，在因尿路感染口服TMP-SMX治疗3天后出现急性精神病，特征为杀人念头及罕见的嗅觉幻觉。停药24小时内症状完全缓解。文献检索发现9例类似病例，证实了症状快速发作与缓解的特点。本病例突出了TMP-SMX在免疫功能正常的成人中可引起严重的特异性中枢神经系统毒性，强调了及时识别并停药以保障患者安全的重要性。---## 背景甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（TMP-SMX）是一种联合抗菌药物，用于尿路感染及部分胃肠道和软组织感染。它也是免疫功能低下人群中肺囊虫肺炎的预防和治疗的药物。虽然通常耐受性良好，但常见不良反应包括胃肠道不适和皮肤超敏反应（1, 2）。神经精神毒性是TMP-SMX治疗的罕见但严重并发症，报道的临床表现从轻度意识模糊到明确的精神病不等。历史上，大多数病例被描述于存在显著免疫功能低下的患者中，如晚期HIV感染、实体器官移植或血液系统恶性肿瘤（3）。在免疫功能正常且无显著既往精神疾病史的成人中，由甲氧苄啶-磺胺甲恶唑引起的精神病极为罕见，仅有少量文献记录的病例（表1）。我们报告一例免疫功能正常的女性，因尿路感染口服TMP-SMX治疗3天后出现急性、严重精神病的病例，特征为听觉和嗅觉幻觉。## 病例报告一名72岁女性被执法部门在强制精神卫生扣留下送入急诊科，表现为急性激越和暴力行为。其家人报告她突然持刀威胁他们。到达后，她描述了嗅觉幻觉，具体来说是一种弥漫性的"甜味"，她认为这种气味驱使她伤害自己和家人。她还报告听到命令性幻听。她否认吸烟、饮酒或使用非法药物，入院时全面毒理学筛查结果为阴性。既往病史包括2型糖尿病、骨关节炎和远期癫痫发作史。无精神分裂症、双相情感障碍或精神病发作史。家人报告近期无可能诱发精神疾病的心理社会应激或生活方式改变。3天前，她因未合并症的尿路感染被诊断为口服TMP-SMX 800/160 mg，每日两次。精神症状在开始服用该药物后不久出现。体格检查显示她清醒，对人物、地点和时间的定向力完整，但表现为嗜睡和焦虑，伴心动过速（心率107次/分）。神经系统检查显示脑神经完整、肌张力正常、四肢运动对称、无局灶性缺损。全血细胞计数在正常范围内。综合代谢检查显示血糖轻度升高，但肝肾功能正常。促甲状腺激素、游离甲状腺素和血清氨水平无异常。尿液分析无活动性感染证据。头颅非增强CT扫描未见急性颅内异常。胸部和腹部CT血管造影亦无异常。鉴于TMP-SMX的开始使用与精神症状突然发作之间明确的时间关系，药物在入院时即被停用。患者接受支持治疗和密切监测。停用抗生素24小时内，其听觉和嗅觉幻觉消失，杀人念头消除。她警觉且定向力完整，能够陈述开始服用抗生素的时间及入院前最后一次服药的时间，但对入院前的事件不太确定。鉴于停用TMP-SMX后症状快速缓解且相关检查阴性，诊断为物质诱发的精神病。她以稳定状态出院。出院后2周的电话随访中，她报告精神症状完全持续缓解，无复发。## 讨论本病例展示了一种广泛使用的抗菌药物所引起的罕见严重反应。老年患者新发精神病需要全面评估以排除感染、代谢紊乱或结构性病变引起的谵妄。该患者的阴性尿液分析排除了感染性谵妄。她正常的肝肾功能检查也排除了因清除能力受损而导致毒性药物代谢物蓄积的可能性，提示这是一种特异性中枢神经系统反应而非剂量依赖性毒性。重要的是，幻觉的常见原因包括物质中毒或戒断，通过阴性毒理学筛查和阴性物质滥用史已被排除。此外，缺乏生活应激事件使短暂精神病障碍的可能性降低。本例患者诊断为TMP-SMX诱发精神病有强有力支持，基于事件的时间顺序：用药3天后症状发作，停药24小时内快速缓解。这一时间线与TMP-SMX的药代动力学特征一致。在肾功能正常的成人中，甲氧苄啶的血清半衰期为8至10小时，磺胺甲恶唑的血清半衰期为10小时。每日两次给药时，连续给药3天后可达到稳态血浆浓度（1）。我们通过检索从建库至2026年4月的PubMed、Scopus和Embase数据库，使用MeSH术语"TMP-SMX"和"psychosis"以及"adult"，进行叙述性文献综述。我们排除了免疫功能低下个体，并手动筛查所有检索文章的参考文献列表以补充病例。共识别出9例报告的TMP-SMX诱发精神病病例（表1）。与上述药代动力学特征一致，大多数报告的TMP-SMX诱发精神病在开始服药2至3天内出现，尽管有报道晚至第10天发病。症状缓解时间各异，大多数病例在24至60小时内缓解，部分病例在停用致敏药物后需多达10天。在9例中，1例涉及静脉注射TMP-SMX（4），其余8例接受口服治疗。在有记录剂量的口服病例中，5例服用TMP-SMX 800/160 mg，1例服用标准强度制剂（400/80 mg）（5），1例服用较低剂量200/40 mg（6）。值得注意的是，精神病在这一整个剂量范围内均可发生，进一步证实这是一种特异性反应而非剂量依赖性反应。值得注意的是，本例以嗅觉幻觉为特征，这在药物诱发的精神病中是一种罕见表现。大多数先前报道的病例涉及视觉和听觉障碍。本例患者表现的严重程度，伴有杀人念头，进一步强调了这种药物不良反应的潜在危险性。Parashar等人报道了类似灾难性结局，一名18岁免疫功能正常男性因TMP-SMX诱发的命令性幻觉企图自杀（7）。TMP-SMX诱发中枢神经系统毒性的机制尚不明确，尽管该药物两种成分均可透过血脑屏障（13）。甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，这是产生叶酸所必需的酶。虽然慢性叶酸缺乏可引起精神症状，但症状的迅速发作指向更为即时的干扰。二氢叶酸还原酶也是产生四氢生物蝶呤所必需的，后者是合成多巴胺和血清素等神经递质的关键辅因子（14）。甲氧苄啶急性抑制二氢叶酸还原酶可能引起这些神经递质在脑中的快速下降，从而在易感患者中触发精神病。本病例为记录TMP-SMX在免疫功能正常成人中引起急性精神病作为特异性反应的有限文献增添了证据。虽然未进行再次挑战限制了因果关系的确认，但明确的时间关系、停药后快速缓解以及排除其他病因，有力地支持了这一诊断。虽然TMP-SMX是抗菌治疗的基石，但其引起严重、特异性神经精神毒性的潜在可能性不可忽视。本病例强调，急性精神病可在无既往精神疾病史的免疫功能正常成人中迅速发生。在评估突然发作幻觉或行为改变的老年患者时，临床医生必须对药物诱发的原因保持高度怀疑。及时识别并立即停用TMP-SMX至关重要，因为这种干预通常可导致症状快速缓解，并防止灾难性结局，且无需长期抗精神病药管理。