血清同型半胱氨酸（Hcy）、血清淀粉样P成分（SAP）、神经丝轻链（NfL）及颈动脉斑块Crouse评分与老年脑小血管病患者白质高信号的关联及诊断价值研究

《Frontiers in Neurology》：Associations of serum Hcy, SAP, NfL, and carotid plaque Crouse score with white-matter hyperintensities in older patients with cerebral small-vessel disease

　　

背景与目的：本研究旨在探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）、血清淀粉样P成分（SAP）、神经丝轻链（NfL）及颈动脉斑块Crouse评分与老年脑小血管病（CSVD）患者白质高信号（WMH）的相关性。方法：共纳入2022年7月至2024年6月于华北理工大学附属医院神经内科住院的382例经磁共振成像（MRI）确诊的老年CSVD患者。将患者分为WMH阳性组和WMH阴性组，WMH阳性病例再依据Fazekas量表（Fazekas scale）分为轻度、中度和重度亚组。研究人员比较各组间血清Hcy、SAP、NfL水平及颈动脉斑块Crouse评分。采用Spearman秩相关分析上述指标与WMH严重程度的关系。采用二元logistic回归识别WMH发生的独立相关因素，并采用有序logistic回归结合比例优势（平行线）检验探讨WMH严重程度的独立相关因素。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析评价各指标的诊断效能。以双侧p < 0.05为差异有统计学意义。结果：WMH阳性组年龄、血清Hcy、SAP、NfL水平及颈动脉斑块Crouse评分均显著高于WMH阴性组（均p < 0.05）。所有指标随WMH病灶加重呈阶梯式升高，轻、中、重亚组间两两比较显示差异均有统计学意义（均p < 0.05）。Spearman分析证实所有指标均与WMH严重程度呈正相关（均p < 0.001）。校正混杂因素后，年龄、血清Hcy、SAP、NfL及颈动脉斑块Crouse评分与WMH发生和严重程度独立相关（均p < 0.05）。所有指标对CSVD相关WMH均显示一定诊断价值；SAP效能最佳，Crouse评分和Hcy呈现较高特异性，而NfL判别能力最弱。结论：血清Hcy、SAP、NfL及颈动脉斑块Crouse评分与老年CSVD患者WMH发生和严重程度独立相关。这些指标对CSVD相关WMH具有诊断效能，其中SAP诊断价值最佳。它们可为WMH的早期临床筛查和严重程度评估提供可靠参考。尚需进一步研究阐明这些关联的潜在病理生理机制。

脑小血管病（CSVD）是由颅内小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉病理改变所致的临床-影像-病理综合征，常见认知障碍、步态异常和排尿障碍等，起病隐匿、进展缓慢。其诊断主要依赖神经影像，WMH是最具代表性的影像生物标志物之一，并与认知下降、运动障碍及抑郁等情绪障碍相关，严重损害生活质量并造成家庭和社会负担。WMH发病机制涉及慢性脑缺血、血脑屏障破坏、神经炎症和轴索损伤等多重过程，因此识别反映这些机制的外周标志物对病因分层、风险预测和个体化干预具有重要意义。既有研究分别探讨Hcy、NfL和颈动脉斑块Crouse评分与CSVD的关联，而SAP与WMH的临床数据较少，整合多维度指标并按WMH严重程度分层分析的研究仍缺乏；研究组前期基于不同患者队列探索过相关临床特征，本研究以独立数据集进一步补充和验证。研究人员纳入382例连续住院的老年CSVD患者，收集临床、影像和血清学资料，分析血清Hcy、SAP、NfL及颈动脉斑块Crouse评分与WMH的相关性。研究结论为：上述指标与WMH发生和严重程度独立相关，SAP关联效应和诊断价值最突出，可为WMH早期筛查和严重程度评估提供参考，但横断面设计不能作因果推断。

关键技术方法概括（≤250字）：单中心横断面观察性研究，样本来自2022年7月至2024年6月华北理工大学附属医院神经内科住院的382例经MRI确诊的老年动脉硬化型CSVD患者。依据WMH有无分组，阳性者按Fazekas量表分为轻、中、重度。完成脑MRI、MRA及颈动脉超声等评估，颈动脉斑块负荷以Crouse评分量化。检测血清Hcy（酶循环法）、SAP和NfL（酶联免疫吸附试验，ELISA）。采用Spearman秩相关、二元及有序logistic回归（含比例优势平行线检验）和ROC曲线分析，并进行错误发现率（FDR）校正。

研究结果：
3.1 基线特征：382例中WMH阳性232例、阴性150例。两组体重指数、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、冠心病史及空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和肌酐无显著差异（均p > 0.05）；WMH阳性组男性比例、年龄、Hcy、SAP、NfL及Crouse评分较高（均p < 0.05）。通过基线比较得出上述组间差异。
3.2 分层血清Hcy、SAP、NfL及颈动脉斑块Crouse评分与WMH的关联：以各指标总体均值为切点分组，χ²检验显示高值组WMH检出率高于低值组（均p < 0.05），FDR校正后仍显著（FDR校正p < 0.001）；作者注明该均值二分仅为探索性事后比较，并非经验证临床cutoff，主要分析使用连续变量。通过χ²检验和FDR校正得出。
3.3 多因素二元logistic回归分析：以WMH有无为因变量，校正后男性（比值比OR=1.134，95%置信区间CI 0.543–2.370，p=0.738）和肌酐（OR=0.985，95% CI 0.967–1.000，p=0.115）不独立；年龄（OR=1.085，95% CI 1.010–1.170，p=0.026）、Hcy（OR=1.219，95% CI 1.137–1.310，p < 0.001）、SAP（OR=2.496，95% CI 1.917–3.250，p < 0.001）、NfL（OR=1.015，95% CI 1.004–1.030，p=0.010）及Crouse评分（OR=1.819，95% CI 1.376–2.400，p < 0.001）独立相关；FDR校正后上述五个变量仍显著。通过二元logistic回归得出。
3.4 各指标对WMH的诊断性能：ROC曲线显示各指标均具诊断能力（曲线下面积AUC > 0.500，均p < 0.001）。SAP最佳：AUC=0.880，最佳cutoff为6.18 μg/L，敏感性85.3%，特异性84.5%；Crouse评分（AUC=0.822）和Hcy（AUC=0.813）呈高特异性、相对低敏感性；年龄AUC=0.744，NfL AUC=0.667最低。通过ROC分析得出SAP诊断价值最高。
3.5 不同WMH严重程度CSVD患者基线临床资料比较：232例WMH阳性者中轻度111例、中度71例、重度50例；三组男性比例、体重指数、吸烟饮酒史、高血压糖尿病冠心病史、空腹血糖、血脂和肌酐无显著差异（均p > 0.05）；年龄有显著差异（F=18.964，p < 0.001）。通过单因素方差分析和χ²检验得出。
3.6 不同WMH严重程度组各指标比较：单因素方差分析显示Hcy、SAP、NfL和Crouse评分总体组间差异均显著（均p < 0.05）；Games-Howell事后比较显示中、重度组高于轻度组，重度组高于中度组（均p < 0.05）。通过方差分析和事后比较得出指标随WMH严重程度升高。
3.7 各指标与WMH严重程度的相关性：Spearman分析显示均呈正相关（均p < 0.001，FDR校正后仍p < 0.001）：SAP的rs=0.451（95% CI 0.339–0.551）最高，Hcy的rs=0.432（95% CI 0.318–0.534），NfL的rs=0.389（95% CI 0.270–0.496），Crouse评分的rs=0.366（95% CI 0.246–0.476）。通过Spearman相关分析得出稳定正相关。
3.8 有序logistic回归分析：以WMH严重程度为有序因变量，校正并FDR后，性别和肌酐不独立；年龄（OR=1.163，95% CI 1.089–1.250，p < 0.001）、Hcy（OR=1.109，95% CI 1.076–1.150，p < 0.001）、SAP（OR=1.133，95% CI 1.021–1.260，p=0.019）、NfL（OR=1.024，95% CI 1.014–1.030，p < 0.001）及Crouse评分（OR=2.157，95% CI 1.602–2.980，p < 0.001）与WMH严重程度独立正相关；平行线检验p=0.56，比例优势假定满足。通过有序logistic回归得出。

讨论部分总结：作者认为年龄与WMH存在及严重程度独立相关，机制涉及髓鞘退变和脑小血管功能恶化，但年龄不可干预。性别与WMH关系既往结论不一致，本研究校正后性别不独立，可能受住院队列选择偏倚、样本量和种族背景限制。传统代谢风险因素在本组无组间差异，提示血管炎症、轴索损伤和颅外动脉粥样硬化负荷可能是不依赖传统风险的重要通路。Hcy方面，作者结合 Zhang et al. 等研究认为高Hcy可通过氧化应激损伤内皮、抑制一氧化氮、上调VCAM-1等促炎介质、促进脂质透明样变和慢性低灌注参与白质损伤；本研究中Hcy与WMH发生和严重程度独立相关，ROC示AUC=0.813，特异性可但敏感性较低，宜联合其他指标。SAP方面，作者指出SAP在血脑屏障破坏后渗入脑实质，可稳定Aβ、激活补体和微胶质、促炎并损伤少突胶质细胞和轴索；本研究SAP关联效应最突出，ROC最佳，Yip et al. 等资料支持SAP侵入受损轴索。NfL方面，作者认为NfL反映轴索损伤总负荷但缺乏疾病特异性，Chong et al.、Lockhart et al.、Qu et al. 等支持其与WMH和CSVD负担相关；本研究中NfL独立相关但判别能力最弱，Egle et al. 指出其动态波动小，不宜单独作为药物试验替代终点。Crouse评分方面，作者认为颈动脉粥样硬化通过慢性低灌注和微栓塞参与白质损伤，Zhang et al.、Liu et al. 等支持Crouse评分与WMH相关；本研究中Crouse评分独立相关且高特异低敏，因WMH多因素且Crouse仅量化斑块厚度和总负荷，不能反映斑块稳定性或微栓子风险。优势为同时纳入代谢、炎症、轴索损伤和大血管病变多维度指标并分析诊断效能；局限为住院老年患者选择偏倚、无脑脊液样本、单中心横断面不能确定因果或时间顺序，残余混杂可能存在。

研究结论翻译：在这项单中心横断面研究中，血清Hcy、SAP、NfL和颈动脉斑块Crouse评分与老年CSVD患者WMH的发生和严重程度独立相关，其中SAP的关联效应最突出。这些生物标志物水平随WMH严重程度加重而升高，并与病灶负荷呈正相关。它们可能作为辅助临床评估指标，用于识别WMH可能性较高的人群并评估病灶严重程度。这些横断面数据不能得出因果推断，也不能提出治疗干预建议。尚需进一步研究阐明这些关联的潜在病理生理机制。