《Frontiers in Medicine》：Willingness to adopt gene therapy for Duchenne muscular dystrophy: barriers, facilitators, and multidisciplinary readiness
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引言：Duchenne肌营养不良症（DMD）的管理正转向基因型特异性、疾病修饰干预，包括腺相关病毒（AAV）介导的micro-dystrophin基因转移。基于已建立的技术采纳框架，本研究评估医疗保健专业人员（HCPs）对先进基因治疗的采纳意愿，识别关键系统性
引言：Duchenne肌营养不良症（DMD）的管理正转向基因型特异性、疾病修饰干预，包括腺相关病毒（AAV）介导的micro-dystrophin基因转移。基于已建立的技术采纳框架，本研究评估医疗保健专业人员（HCPs）对先进基因治疗的采纳意愿，识别关键系统性障碍与促进因素，并描绘多学科对功能结局测量的熟悉度和质量感知。
方法：研究人员开展了一项横断面、网络调查，评估西班牙53名积极参与DMD诊疗的HCPs：37名儿科神经科医生、11名康复医师和5名医院药师。使用ad-hoc问卷和经验证的心理测量工具，评估技术知识、功能量表感知（包括变化敏感性和特异性）、行为意向及实施挑战。多变量逻辑回归（logistic regression）识别高采纳意愿的独立预测因素。
结果：接受度高，67.6%的儿科神经科医生显示出强基因治疗采纳意愿。临床医生将输注后急性安全性担忧（平均秩次：2.30；较低值表示相关性更大）和长期疗效不确定性（平均秩次：2.70）列为主要临床障碍，其次是机构成本约束（平均秩次：3.38）。相反，稳健临床试验证据的可获得性是主要操作促进因素（86.5%）。在多变量模型中，临床医生将六分钟步行试验（6MWT）视为客观且敏感工具的认识成为高采纳意向的唯一独立预测因素（OR = 15.23，95%CI：1.58-146.67，p = 0.018）。
结论：HCPs对DMD基因治疗表现出高理论接受度。然而，临床转化仍受操作瓶颈、急性安全风险及功能结局掌握的技术缺口制约。由于临床医生准备度取决于对结局测量的诊断信心，卫生当局必须在更广泛部署前优先建立标准化安全监测方案、开展量表心理测量学跨专业培训并制定透明报销框架。
Duchenne肌营养不良症（DMD）是一种致死性X连锁隐性神经肌肉病，为儿童期最常见的肌营养不良，约影响每10万活产男婴中的7.1例，给公共卫生系统带来显著临床与经济负担。症状多在2～3岁以运动里程碑延迟和近端肌无力起病，随后进展为丧失独立行走和多系统衰退，常在第二至第四十年死于呼吸或心脏并发症。标准多学科管理和优化皮质类固醇方案已将独立行走时间由历史平均8.5年延长至约11～14年。近年来，针对潜在遗传病理的疾病修饰策略拓展了治疗格局，但也给医疗网络带来前所未有的临床、结构和经济复杂性。基因治疗在结构上需要病毒载体冷链储存、专用输注单元、急性期监护能力和高度协调的跨专业团队；约30%接受治疗患者发生免疫介导不良事件，包括严重肝毒性、心肌炎、血栓性微血管病和治疗相关死亡，监管框架要求5～15年长期安全监测；高成本亦对卫生系统预算造成空前影响。当前delandistrogene moxeparvovec是DMD唯一可用基因治疗，但欧洲药品管理局（EMA）持不利意见，该疗法在欧洲缺乏监管批准，仅限临床试验使用，这一监管延迟为卫生当局和决策者提供了信息窗口。基于技术接受模型（TAM）、技术接受与使用统一理论（UTAUT）和医疗创新扩散模型，临床医生采纳医疗创新的意向受感知有用性、努力期望和用户特定准备度影响；尽管理论接受度较高，但缺乏真实世界暴露，需捕捉医疗保健专业人员（HCPs）对将基因治疗整合入常规DMD照护的预期挑战。为此，研究人员评估儿科神经科医生采纳先进基因治疗的意愿，识别关键系统性障碍与促进因素，并确定专业特征是否影响临床准备度。研究纳入西班牙53名HCPs，包括37名儿科神经科医生、11名康复医师和5名医院药师，发现总体接受度高但操作准备度不足，6MWT感知为客观敏感工具是唯一独立预测因素，提示临床准备度与功能结局测量掌握度密切相关，对监管、培训、报销和多学科实施具有意义。
主要关键技术方法（≤250字）：研究人员于2025年7月至12月开展非干预性、横断面、网络调查，样本为西班牙DMD诊疗HCPs，通过西班牙儿科神经病学学会（SENEP）、西班牙儿童康复学会（SERI）和加泰罗尼亚临床药学学会（SCFC）邮件邀请；纳入儿科神经科医生、康复医师及具有先进治疗或DMD治疗经验的医院药师，最终53名完成。使用安全在线电子数据采集平台，采用ad-hoc问卷和验证心理测量工具，评估功能工具感知、基因治疗实施意愿/障碍/促进因素、工作相关心理社会与行为指标；采用多变量逻辑回归识别高采纳意愿独立预测因素。
3.1 功能量表的熟悉度、临床使用与感知质量：核心运动功能工具熟悉度接近普遍，>90%临床医生认识North Star Ambulatory Assessment（NSAA）和6MWT；儿科神经科医生对Four-Stair Climb/Down（4SC/4SD）、Performance of Upper Limb（PUL）、Ten-Meter Walk-Run Test（10MWRT）和Time to Rise from Floor（TTRF）等次要工具知晓率为78.4%～83.8%；医院药师除6MWT（100%）外熟悉度较低（60%～80%）。常规实践中NSAA和6MWT评价最有利，相关性与可量化性等较高；TTRF和PUL为中等；Egen Klassifikation 2（EK-2）质量评分最低。所有学科对量表心理测量属性存在操作准备缺口，儿科神经科医生对变化敏感性和特异性“无意见”超过45%。
3.2 基因治疗的感知临床价值与采纳意愿：尽管先前基因治疗经验有限（35.1%儿科神经科医生），总体接受度高，67.6%显示强采纳意愿；43.2%认为已发表临床试验证据易获取理解，27.0%认为难以理解；78.4%认为至少中度有效改善总体结局，81.0%认为可减缓进行性肌无力，几乎所有受访者预期对患者健康相关生活质量有积极影响；89.2%同意引入疾病修饰治疗对常规实践具有显著临床价值。
3.3 基因治疗实施的障碍、促进因素与行为意向：超过三分之二（67.6%）将完整交付路径（医院物流、多学科协调和强制长期监测）评为有挑战或极有挑战，仅54.0%预期工作流整合顺利；89.2%对改变当前标准照护热情或极热情；73.0%认为临床获益大于治疗风险，91.9%对个人实践采纳高度开放。多数在面临高行政负担（91.9%）或显著经济影响（94.6%）时仍可能或极可能采纳/推荐。主要障碍为输注后急性安全问题（平均秩次2.30）、长期疗效不确定（2.70）和高成本/报销约束（3.38）；主要促进因素为稳健临床证据（86.5%）、专业学会指南（78.4%）和减少行政工作量（59.5%）。
3.4 采纳意愿的预测因素：多变量逻辑回归显示，高采纳意愿的儿科神经科医生更可能将6MWT评价为客观且敏感的功能工具（96.0% vs. 41.7%；p = 0.0002）；6MWT感知技术稳健性是临床实践中高采纳意向的唯一独立预测因素（OR = 15.23，95%CI：1.58-146.67；p = 0.018）。临床医生经验（DMD管理年限、神经肌肉专科化或患者量）未显著影响治疗准备度，采纳意愿在各亚队列均较高；心理社会和工作相关量表与采纳意向无显著关联，照护遗憾、工作投入和倦怠未与治疗准备度相关；创新开放性未在统计学上区分高低意愿队列，但描述性趋势显示Evidence-Based Practice Attitudes Scale（EBPAS）评分较高者感知更大效用和生活质量影响。
讨论部分总结：本研究刻画DMD基因治疗整合的基线临床准备度、意识和行为决定因素，揭示高临床采纳意愿与机构基础设施、操作准备和技术熟悉度缺口共存。DMD管理正从姑息照护转向基因型特异性疾病修饰干预；多学科照护和皮质类固醇历史上是唯一自然史修饰策略，vamorolone可处理慢性肌肉炎症但不纠正遗传缺陷，重组腺相关病毒（rAAV）载体基因治疗靶向根因。欧洲delandistrogene moxeparvovec监管延迟为主动规划提供窗口，67.6%高基线意愿可被利用。6MWT感知与采纳意愿相关，研究人员提出假设认为其连续、高度可量化性质（步行距离米）可提供诊断确定性，用于基线评估、输注后功能轨迹追踪和客观证明治疗启动；但超过45%对量表正式变化敏感性和特异性“无意见”，提示临床准备缺口；6MWT虽为标准监管终点，过度依赖单一指标会忽视努力依赖和非线性疾病轨迹，且心理测量熟悉度不足挑战真实世界有效性追踪和价值导向报销，需多维度评估指南和针对性跨专业教育。长期治疗持久性和给药时机亦为挑战：5年试验显示持续功能偏离自然史，但非整合附加体rAAV载体在儿童肌肉生长中可能存在转基因稀释；延迟治疗老年患者则可能将载体基因组递送至不可逆纤维化肌肉。安全性是主要实施障碍，高剂量全身AAV基因组可触发危及生命急性毒性，包括免疫介导肝毒性、心肌炎、血栓性微血管病和治疗相关死亡，以及亚急性转基因导向T细胞反应；安全给药需三级神经肌肉参考中心、儿科重症监护能力、亚专科即时可及和标准化实时安全监测与急性分诊。共享决策需通俗语言工具和决策辅助，平衡潜在获益与治疗不确定性和负担，并依赖儿科神经科医生、心脏科医生、遗传咨询师、康复专家、护士和社会工作者等协调；医院药师在冷链物流、按体重配制、载体脱落预防和毒理学监测中发挥作用。局限性包括：研究处于批准前环境，多数参与者缺乏DMD基因治疗直接经验，调查捕获自我报告感知和假设意向而非审计临床实践；通过国家科学学会招募使样本富集三级学术临床医生，可能反映较高机构准备度；样本量较小限制高度分层亚组分析统计效能；未评估临床医生认为最有说服力的具体临床终点或证据阈值；未纳入遗传咨询师、护士协调员或临床遗传学家等其他关键多学科成员；医院预算分配、机构优先级设置、资源分配和高层领导支持等结构决定因素未直接评估。
研究结论翻译：本研究表明，采纳DMD基因治疗的临床格局具有高度接受性但运营受限。尽管专业儿科神经科医生表现出实施这些先进治疗药物的强烈行为意向，安全临床转化仍受功能量表掌握的技术缺口、有限临床基础设施和严重输注后安全风险阻碍。优化照护提供需要标准化跨专业监测方案、针对性跨学科心理测量学教育和系统真实世界安全监测。为驾驭不断演变的治疗范式，卫生当局、医院管理者和执行领导必须投资机构准备，同时将临床准备度与创新风险分担、生产和控制准入采购模式对齐，以保障公共医疗预算并确保可持续、公平的患者可及。
