儿童百日咳严重度分类的整合临床-实验室评估：入院时变量判别性能与结局信息泄漏辨析

《Frontiers in Medicine》：Integrated clinical and laboratory assessment for severity classification in pediatric pertussis

　　

背景：早期识别重症百日咳（severe pertussis）儿童对于及时干预和改善临床结局至关重要。目的：评估与重症百日咳相关的临床和实验室特征，并评价其在住院儿童入院时对重症疾病进行分类的能力。方法学：本回顾性队列研究纳入2020年1月至2025年12月收治的722例1月龄至13岁、实验室确诊百日咳儿童。临床诊断但实验室未确诊病例被排除。从电子病历中提取人口学、临床、实验室、影像学和结局数据。采用单变量和多变量logistic回归识别与重症百日咳相关的因素，模型性能通过曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）评估。由于若干预测因子参与重症疾病定义，整合模型被解释为并发分类模型。第二个模型使用人口学、病史和入院实验室变量，被解释为入院时严重度分类模型。进行了Bootstrap内部验证和校准。结果：157例儿童（21.7%）发生重症百日咳。在并发模型中，呼吸暂停和呼吸窘迫与重症疾病强相关，但由于其构成严重度定义的一部分，未被解释为独立预测因子。年龄<6个月、早产、疫苗未按年龄完成或未接种、影像学肺炎、明显白细胞增多、低白蛋白血症和低免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）水平也与重症疾病独立相关（均p < 0.05）。表观AUC为0.89（敏感度83.4%，特异度82.1%，准确率82.4%），但由于结局信息泄漏，该性能可能被高估。在入院时模型中，年龄<6个月、疫苗未按年龄完成或未接种、较高的白细胞计数（white blood cell count, WBC）和绝对淋巴细胞计数（absolute lymphocyte count, ALC）、较低的白蛋白和IgG水平与重症百日咳独立相关。入院时模型的AUC为0.961（95%置信区间（confidence interval, CI）0.947–0.975），乐观校正值为0.957，该表观判别指标不应被视为临床恶化预测指标。结论：重症百日咳与特定人口学和实验室异常相关，入院时变量对重症疾病显示出较强判别能力。鉴于许多重症病例在索引事件时已符合严重度标准，入院时模型不应被解释为对后续恶化的预后模型。

论文解读：

研究背景：百日咳（pertussis）由百日咳鲍特菌（Bordetella pertussis）引起，是疫苗可预防的呼吸道传染病，仍是全球婴幼儿发病和死亡的重要原因，尤其在免疫接种不充分地区。6月龄以下婴儿因免疫未完全、免疫系统发育不成熟而最易感。重症可导致住院和重症监护，常见并发症包括呼吸暂停、肺炎、呼吸衰竭、肺高压、惊厥、脑病和死亡。既往研究提示低出生体重、早产、营养不良、延迟就诊和疫苗不完整等与重症相关；临床因素和实验室指标分别与重症相关，但联合判别性能研究较少。更关键的是，已确立重症的临床变量与入院时可得变量在时间属性上不同，将结局定义变量作为预测因子可造成结局信息泄漏。因此，研究人员开展本研究，以评估与重症百日咳相关的临床和实验室特征，并评价基于人口学、病史和入院实验室变量的入院时严重度分类模型。

研究人员开展了一项回顾性队列研究，样本来自某三级儿科转诊医院2020年1月至2025年12月住院的1月龄至13岁实验室确诊百日咳儿童，最终纳入722例；排除临床诊断但未实验室确诊、年龄不符、重复入院和关键数据缺失者。重症百日咳157例（21.7%）。研究同时构建含结局定义变量的并发分类模型和仅含入院时可得变量的入院时严重度分类模型。结论是重症百日咳与特定人口学和实验室异常相关，入院时变量对重症分类具有较强判别能力，但许多重症病例在索引事件时已满足严重度标准，故入院时模型不应解释为后续恶化预后模型。其意义在于强调重症分类模型的时间性和结局信息泄漏问题，并为入院时风险分层提供分类框架，但仍需前瞻性多中心验证。

关键技术方法（不超过250字）：采用回顾性队列设计，样本队列来源为某三级儿科转诊医院2020年1月至2025年12月住院、1月龄至13岁、实验室确诊百日咳儿童722例，资料来自电子病历、入院数据库、病房出院数据库和微生物实验室登记。收集人口学、围产史、疫苗状态、临床表现、入院首次血样实验室指标、影像学及住院结局。统计采用单变量和多变量logistic回归，AUC评价判别，Hosmer–Lemeshow检验和校准图评价校准，Bootstrap 1000次内部验证，DeLong法计算95% CI，方差膨胀因子（variance inflation factor, VIF）评估共线性，并进行多项敏感性分析。

研究结果：

3.1 Demographic characteristics, perinatal history, and baseline clinical profile：该分析显示，重症组年龄小于非重症组（4.0[2.0–10.0] vs 12.0[5.0–34.0]月，p<0.001），<6月龄占64.3% vs 29.6%；重症组早产、低出生体重、疫苗未按年龄完成或未接种及基础合并症比例更高；性别差异无统计学意义。

3.2 Clinical manifestations and respiratory findings：该分析显示，重症组呼吸暂停、发绀、喂养困难、呼吸窘迫、年龄校正呼吸急促和心动过速、SpO₂<92%、胸壁凹陷、湿啰音、呼吸音降低和意识改变更常见；但呼吸暂停、发绀、呼吸窘迫和低氧血症等部分为严重度定义组成，比较具有部分循环性；阵发性咳嗽、吸气性whoop、咳后呕吐和喘息无显著差异。

3.3 Haematological, inflammatory, biochemical, and immunological findings：该分析显示，重症组WBC、ALC和绝对中性粒细胞计数更高，白细胞增多和淋巴细胞增多更常见；血红蛋白和白蛋白更低，血小板计数、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（procalcitonin, PCT）和谷丙转氨酶（alanine aminotransferase, ALT）更高；低白蛋白血症为42.0% vs 11.7%，低IgG为28.0% vs 11.0%。

3.4 Radiological findings, clinical complications, and hospital outcomes：该分析显示，重症组异常胸片、影像学肺炎、肺实变、肺不张和多肺叶受累更常见；呼吸衰竭、儿科重症监护病房（PICU）入住、氧疗、无创和有创机械通气、肺高压、神经系统并发症、住院时间延长和院内死亡更高；其中呼吸衰竭、PICU入住和高级呼吸支持为严重度定义组成，比较为描述性。

3.5 Univariable logistic regression analysis of factors associated with severe pertussis：该分析显示，<6月龄（OR 4.27，95% CI 2.91–6.27）、基础合并症（OR 2.30，95% CI 1.47–3.59）与重症相关；SpO₂<92%（OR 23.52）、呼吸窘迫（OR 11.40）、发绀（OR 9.04）和呼吸暂停（OR 7.91）关联最强，但与严重度定义重叠；明显白细胞增多、淋巴细胞增多、CRP升高、低白蛋白血症、低IgG和贫血亦与重症相关。

3.6 Concurrent multivariable classification model of established severe disease：该分析显示，调整后<6月龄（AOR 2.41，95% CI 1.46–3.98）、早产（AOR 2.08）、疫苗未按年龄完成或未接种（AOR 1.79）、呼吸窘迫（AOR 4.21）、明显白细胞增多（AOR 4.37）、呼吸暂停（AOR 3.06）、影像学肺炎（AOR 2.02）、低白蛋白血症（AOR 2.48）和低IgG（AOR 1.71）与重症相关；因含结局定义变量，应解释为已建立重症的并发分类，而非独立风险因素或预后预测因子。

3.7 Admission-time severity classification model：该分析显示，157例重症中104例（66.2%）在索引时已至少满足一项重症标准，41例（26.1%）首次重症事件在索引后，12例（7.6%）无法可靠分类；仅含入院时变量的模型中，<6月龄（AOR 3.17）、疫苗未按年龄完成或未接种（AOR 2.59）、WBC每增加5×10⁹/L（AOR 3.10）、ALC每增加5×10⁹/L（AOR 7.09）、白蛋白每增加5 g/L（AOR 0.41）和IgG每增加1 g/L（AOR 0.64）与重症独立相关；表观AUC 0.961（95% CI 0.947–0.975），Bootstrap乐观校正AUC 0.957；50%阈值下敏感度75.2%、特异度95.8%、准确率91.3%、阳性预测值83.1%、阴性预测值93.3%；去IgG模型表观AUC 0.956（95% CI 0.941–0.972），乐观校正AUC 0.952。

3.8 Apparent discriminatory performance of the classification models：该分析显示，人口学模型AUC 0.71、临床模型0.83、实验室模型0.81、整合临床-实验室模型0.89（敏感度83.4%、特异度82.1%、准确率82.4%）；但这些并发模型含结局定义变量，可能受结局信息泄漏影响，不能与入院时模型直接比较；入院时严重度分类模型AUC为0.961。

讨论部分总结：研究提示年轻年龄尤其<6月龄、早产、低出生体重、疫苗不完整或未接种及基础合并症与重症相关，性别无显著关联；这些结果与Kang et al.、Guarnieri et al.和Gatto et al.等研究一致，但合并症在入院时模型调整后未独立相关。呼吸系统表现与重症相关，但部分为严重度定义组成，应描述性解释；经典表现无显著差异。实验室异常与重症相关，与Guo et al.和Zhang et al.等研究一致；低IgG需谨慎解释，因婴儿IgG多为母源且生理性下降，重症更年轻，毛细血管渗漏或蛋白丢失也可导致低IgG，故应视为观察性关联而非因果。低白蛋白血症应视为与重症相关的标志而非独立因果危险因素，可能反映摄入减少、炎症、液体转移、肝肾障碍或蛋白丢失；校正CRP、喂养困难、ALT和肌酐后关联减弱但未消除。影像学受累、呼吸并发症、住院时间延长和死亡与既往研究一致。疫苗状态与年龄相关，不能解释为疫苗效果；呼吸暂停和呼吸窘迫为定义组成，更可能是已建立重症的标志而非预测因子；明显白细胞增多与重症独立相关。整合模型含结局定义变量，表观判别部分归因于结局信息泄漏，应解释为已建立重症的并发分类而非预后预测。入院时模型中66.2%重症在索引时已符合标准，26.1%在索引后首次符合，7.6%时间不能确定，故AUC 0.961应理解为基于入院信息对最终重症分类的判别，而非预测后续恶化。去IgG模型仍具较强判别，支持IgG不可快速获得时的潜在实用性。优势包括较大样本、157例重症、多维度变量、多因素调整、区分入院变量与已建立重症特征及Bootstrap内部验证；局限包括回顾性、单中心、排除记录未保留无法比较、部分变量记录不全、时间关系无法完全重建、无独立外部验证、疫苗状态按年龄适应分类、严重度定义含呼吸暂停等导致循环、无百日咳对照、研究期与COVID-19重叠、未保留个体实验室确认方法、表1–4未多重校正、整合模型二分化实验室变量、IgG年龄特异分类未达显著及IgG可及性限制等。未来需前瞻性多中心研究，预设索引时间并记录严重事件时间，外部验证，并评估对临床决策和资源利用的影响。

研究结论翻译：该研究识别了住院儿童重症百日咳相关的若干因素，包括<6月龄、早产、疫苗未按年龄完成或未接种、影像学肺炎、明显白细胞增多、低白蛋白血症和IgG水平降低；呼吸暂停和呼吸窘迫也强相关，但与严重度定义重叠。由于结局定义是整合临床-实验室模型的一部分，该模型纳入了结局要素，表观判别可能高于实际。仅使用入院时可得人口学和实验室因素的模型对入院时或入院前后重症分类具有较高表观判别，但不应解释为预测后续临床恶化的模型，且血清IgG并非所有临床环境快速分诊时均可检测。低白蛋白血症应解释为与重症相关的标志而非因果因素。研究识别了若干与重症百日咳相关的人口学和实验室特征，包括<6月龄、早产、疫苗未按年龄完成或未接种、影像学肺炎、明显白细胞增多、低白蛋白血症和较低IgG水平。需要进一步前瞻性多中心研究，预设索引时间并前瞻性记录严重事件时间，以确定这些入院时特征能否识别初始非重症但随后恶化的儿童，并评估其跨临床环境的通用性。