《Frontiers in Pediatrics》：Parents’ perception of enhanced oncofertility care in childhood cancer patients following routine fertility informing
编辑推荐：
背景：儿童癌症的5年生存率>80%，提示存在大量生存者。不孕是癌症治疗的晚期效应。本研究旨在评估在常规生育力告知程序实施前后，作为肿瘤生育力照护（oncofertility care）一部分的儿童癌症家庭早期常规生育力告知的感知。方法：研究人员评估并比较常规生
背景：儿童癌症的5年生存率>80%，提示存在大量生存者。不孕是癌症治疗的晚期效应。本研究旨在评估在常规生育力告知程序实施前后，作为肿瘤生育力照护（oncofertility care）一部分的儿童癌症家庭早期常规生育力告知的感知。方法：研究人员评估并比较常规生育力告知实施前后肿瘤生育力照护的质量。基线组于2021年7月1日至2022年7月1日使用肿瘤生育力照护评价问卷（oncofertility care evaluation questionnaire, OCEQ）进行评估。该组不孕风险采用回顾性判定。2022年7月1日实施常规生育力告知。此后前瞻性评估不孕风险，并由专职人员告知家庭。第二组完成同一问卷。结果：第二组应答者中63.6%报告曾有机会讨论生育力（第一组为37.5%；p = 0.002），42.4%获得支持材料（第一组为10.7%；p = 0.003），教育后24.2%仍有生育力相关问题（第一组为42.9%；p = 0.003），59%自感了解治疗对生育力的影响（第一组为32.1%；p = 0.001）。常规告知实施前15.2%应答者正确估计不孕风险，实施后为63.6%。结论：作为标准照护的常规早期生育力告知显著改善儿童癌症家庭对肿瘤生育力照护的感知。父母对生育相关问题的认识显著提高。
研究背景：儿童癌症治疗可产生多种远期效应，儿童癌症生存者（CCSs, childhood cancer survivors）因5年生存率超过80%而成为重点人群。性腺损伤是CCSs及其父母关注的重要晚期效应，可导致激素不足、生育力受损或二者并存。女性患者中，高累积剂量烷化剂、腹部手术、卵巢手术及腹部放疗与性腺毒性、原发性卵巢功能不全、卵泡闭锁和早绝经相关；颅脑照射可导致低促性腺激素性性腺功能减退。女性CCSs较健康同胞更难受孕，产科并发症、性腺损伤、后续不孕和早发性卵巢功能不全风险更高。男性患者中，烷化剂、睾丸或颅脑放疗及睾丸切除术可导致精子发生受损、睾酮缺乏和性功能障碍。儿童癌症治疗晚期后遗症包括不孕，与长期生活质量受损相关。按儿童年龄和发育水平提供适当生育力咨询有益；提供生育力及其他晚期效应信息可改善CCSs生活质量。国际儿童癌症晚期效应指南协调组（IGHG, International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group）建议无论不孕风险如何均应教育所有CCSs，并在治疗前提供生育力保存选择；美国临床肿瘤学会和欧洲肿瘤内科学会等指南支持对所有儿童癌症患者进行常规生育力咨询。然而既往研究显示，许多CCSs认为诊断时生育力咨询不足，缺乏生殖健康及自身生育状态信息；有研究显示80.2%青少年癌症患者报告治疗前接受不孕风险信息，但仅52.3%自感信息充分；部分青少年和年轻成年幸存者后来对生育力保存决策感到后悔。Stukaite-Ruibiene等先前研究显示成年CCSs在癌症治疗时未获得充分的不孕风险告知，对治疗相关生育问题总体理解有限。因此，需要在治疗早期提供适当信息和咨询。此前缺乏专门评估儿童癌症治疗不孕风险的工具，Princess Máxima Center（Máxima）开发了性腺损伤风险分层工具（triage），依据IGHG指南评估低或高性腺损伤风险；环磷酰胺当量剂量（CED, cyclophosphamide equivalent dose）用于评估所有癌症治疗方案所致生育力受损风险。也缺乏评价生育力信息和咨询质量的验证工具；研究人员与Máxima合作开发、翻译并调适了肿瘤生育力照护评价问卷（OCEQ, oncofertility care evaluation questionnaire）。近期研究中，研究人员修订性腺损伤风险分层工具并适配立陶宛医疗体系，为Vilnius University Hospital Santaros Klinikos（VUHSK）所有治疗方案计算CED；120名患者父母中56名（46.7%）完成问卷，报告生育力损伤信息不足，因其与其他癌症治疗效应一并提供。研究结论认为，常规生育力信息与记录、按不孕低风险和高风险分层在癌症治疗前或早期至关重要，应进入临床实践；结果提示需要专职人员协调生育力照护。随后，VUHSK于2022年7月1日启动常规肿瘤生育力信息提供策略。本研究旨在评估向VUHSK所有新诊断癌症儿童家庭前瞻性提供标准照护生育力信息后，是否改善对肿瘤生育力照护质量和知识的感知，并与常规生育力告知实施前报告进行比较。
关键技术方法（≤250字）：研究采用OCEQ评价照护感知，条目以5点Likert量表回答，来源于Decision Regret Scale、Decisional Conflict Scale、Dutch Reproductive Concern Scale及Patient-Centeredness Questionnaire–Infertility等并作儿科肿瘤学调适；问卷经荷兰语至英语再至立陶宛语翻译及回译验证。性腺损伤风险采用分层工具结合CED、腹部/睾丸放疗、卵巢手术等判定；女孩低性腺损伤风险（LGDR, low gonadal damage risk）为CED<4,000 mg/m
2，高性腺损伤风险（HGDR, high gonadal damage risk）为CED≥6,000 mg/m
2；男孩LGDR为CED<4,000 mg/m
2。基线队列来源于2021年7月1日至2022年7月1日VUHSK患者父母，并包括Stukaite-Ruibiene等已描述队列；常规告知后队列来源于2022年7月1日至2024年9月1日新诊断患者家庭。统计采用Shapiro–Wilk检验、Mann–Whitney U检验、Pearson卡方检验及SPSS Statistics version 17。
研究结果：
常规生育力教育实施前受邀的应答者：2021年7月1日至2022年7月1日共邀请120名患者父母，56名（46.7%；28名男孩和28名女孩的父母）签署知情同意并完成OCEQ；其余64名（53.3%）拒绝且未说明原因，数据无法分析。该期6名男孩接受精液冷冻保存，但其数据未纳入分析，因研究仅关注生育力信息质量。
常规生育力教育实施后受邀的应答者：第二组为2022年7月1日至2024年9月1日新诊断癌症患者。共103名患者接受儿童癌症治疗，既往未接受专门生育力受损风险告知，其父母未完成OCEQ。其中2名唐氏综合征和1名严重认知障碍患者父母在治疗前由儿科肿瘤医生初始谈话中获知治疗不良效应时了解生育力受损，但数据未纳入。其他父母/照护者及≥12岁患者获知生育力信息，专职医生强调个体不孕风险。7个急性淋巴细胞白血病（ALL, acute lymphocytic leukemia）家庭在治疗开始时及方案确定后接受两次告知。100名≥12岁患者父母中66名（66%；35名男孩和31名女孩）同意参与、签署知情同意并完成OCEQ；实施后应答者参与率显著高于实施前（p<0.01）。7个接受两次告知家庭中4个参与并完成OCEQ。
应答者特征：实施前患者诊断时中位年龄6岁（5个月至17岁；IQR 3–10岁），实施后中位年龄6岁（1个月至17.9岁；IQR 2–11岁），组间无显著差异（p=0.82）。完成问卷时中位年龄实施前8岁（1–17.9岁；IQR 6–12岁），实施后6岁（4个月至17.9岁；IQR 3–12岁），差异不显著（p=0.25）。诊断至完成OCEQ中位时间实施前19个月（22天至120个月；IQR 8–30个月），实施后3个月（11天至80个月；IQR 1–11个月），实施后显著缩短（p<0.001）。实施前男女各28名；实施后35名男孩（53%）和31名女孩（47%；p=0.74）。两组63名男孩中40名（63.5%）为LGDR、23名（36.5%）为HGDR；59名女孩中45名（76.3%）为LGDR、15名（25.4%）为HGDR；男女不孕风险分布无差异（p=0.19）。实施前56名应答者中37名（66.1%）LGDR、19名（33.9%）HGDR；实施后66名中47名（71.2%）LGDR、19名（28.8%）HGDR（p=0.54）。两组最常见诊断均为ALL，实施前26名（55.3%）、实施后41名（48.8%）。实施前HGDR患者多为中枢神经系统（CNS, central nervous system）肿瘤（4/19，21.2%）和霍奇金淋巴瘤（3/19，15.8%）；实施后HGDR患儿多为神经母细胞瘤（5/19，26.3%）。实施前血液系统恶性肿瘤26名（46.4%）、实体瘤30名（53.6%），实施后分别为47名（71.2%）和19名（28.8%）（p<0.01）。血液系统恶性肿瘤组56名（76.7%）LGDR、17名（23.3%）HGDR；实体瘤组28名（57.1%）LGDR、21名（42.9%）HGDR（p=0.02）。
性腺损伤风险：实施前56名应答者中37名LGDR、19名HGDR；实施后66名中47名LGDR、19名HGDR（p=0.54）。两组男女风险分布无显著差异；最常见诊断为ALL；组间诊断构成存在差异，实施前实体瘤比例更高。
肿瘤生育力照护评价问卷应答：实施前21名（37.5%）同意或完全同意有机会与医护人员讨论生育力问题，实施后42名（63.6%）同意（p=0.002）。实施前20名（35.7%）同意、5名（8.9%）完全同意知晓治疗后不孕风险；实施后20名（30.3%）同意、18名（27.3%）完全同意知晓风险（p=0.007）。实施前25名（44.6%）同意儿科肿瘤医生提过生育力受损可能，实施后39名（59.1%）同意（p=0.04）。实施前17名（30.4%）同意、9名（16.1%）完全同意生育力信息可理解且清晰；实施后19名（28.8%）同意、22名（33.3%）完全同意（p=0.03）。实施前仅6名（10.7%）称获得生育力支持材料，实施后28名（42.4%）称获得（p=0.003）。实施前24名（42.9%）在谈话后仍有生育力问题，实施后16名（24.2%）（p=0.003）。实施后39名（59.1%）认为对生育力有充分认识，实施前18名（32.1%；p=0.001）。实施前18名（32.1%）知晓维持生育力可选方案，实施后40名（60.6%；p=0.001）。开放性问题中，实施前23名（41.1%）回答，其中20名（87%）认为最佳咨询时间为癌症治疗前，3名（13%）认为治疗后；实施后25名（37.9%）回答，19名（76%）认为治疗前或治疗早期，1名（4%）认为青春期，2名（8%）认为治疗结束后，3名（12%）认为治疗中期，3名称应重复讨论。实施前13名（23.2%）称完全未讨论生育力；实施后尽管已实施并记录生育力教育，66名中12名（18.2%）忘记曾获告知。
应答者自评性腺损伤风险与分层工具评估比较：实施前多数应答者称不知道子女不孕风险，包括LGDR患者父母26/37（70.3%）和HGDR患者父母11/19（57.9%）；LGDR中仅5名（13.5%）、HGDR中仅5名（26.3%）正确估计风险；3名（15.8%）HGDR患者父母认为子女风险低。实施后LGDR患者父母30/47（63.8%）正确估计风险（实施前13.5%）；4个接受两次告知的ALL家庭均为LGDR且均正确识别风险；HGDR患者父母12/19（63.2%）正确识别风险（实施前26.3%）；无HGDR患者父母认为风险低；但LGDR中15/47（31.9%）和HGDR中7/19（36.8%）仍报告不知晓不孕风险。LGDR组实施前后正确估计风险差异显著（Bonferroni校正p=0.04）。
讨论部分总结：研究显示常规生育力告知实施后，更多父母获得更好的生育力及其受损信息，家庭对子女照护满意度显著改善，更多父母知晓个体不孕风险，生育力问题得到回应，信息提供更谨慎恰当。除性腺毒性信息外，评价还涉及教育时间、地点及专职医生语气等心理重要方面。实施后更多应答者完全同意癌症儿童未来可有生物学子女很重要，提示生育力和个人风险信息强化了生育力教育意义。实施前后参与率显著不同（46.7% vs. 66%），接受信息家庭可能更满意并更积极评价。实施后所有HGDR患者父母均知晓子女不孕风险。研究期间VUHSK每年约50–60例新儿童癌症病例，103例相当于两年新发儿科肿瘤患者人群。IGHG指南建议诊断后尽快由专职儿科肿瘤医生、生育专家、内分泌医生或专科护士提供不孕风险信息；本研究中由具备该领域专长的医生教育家庭。实施前后应答者特征可比，年龄、性别、LGDR/HGDR分布无显著差异；但实施前实体瘤尤其是CNS肿瘤显著更多，可能与邀请流程有关，部分CNS肿瘤仅在外科治疗，住院环境中未识别，未能及时获得生育力信息，且无知情同意书者数据无法分析。实施后诊断至问卷完成时间显著更短，中位3个月，反映信息在治疗早期提供，也可能因实施前应答者遗忘治疗时信息。实施后18.2%称未讨论生育力，提示父母在压力情境下仅回忆约20%信息；既往研究显示仅由儿科肿瘤医生告知的家庭支持材料不足，故实施后发放个体化传单并突出个体不孕风险，显著更多父母认为支持材料可理解清晰。与荷兰研究比较，荷兰76%报告获得清晰生育力信息，本研究62%；荷兰13%认为谈话遗漏重要信息，本研究17%；两项研究均61%提到讨论生育力保存，均24%谈话后仍有生育力问题，提示一次告知可能不足。研究显示儿童癌症患者治疗前生育力保存在真实实践中重要但具挑战；本研究中立陶宛机构女孩无生育力保存或转诊咨询机会，卵巢组织保存当时不可行，可能妨碍信息提供；实施前6名青春期男孩接受精液保存但未纳入。未来应考虑美国生殖医学会关于高生育风险女孩均应可获得卵巢组织冷冻保存的建议，并分享其他国家有效性和安全性证据。生育力告知成功还依赖组织资源、受训多学科团队、手术室可及性和法律要求；VUHSK研究促进制定儿童癌症患者生育力教育标准操作程序。法国将告知性腺损伤风险及讨论生育力保存选项作为法律要求，加拿大无国家推荐，监管差异可部分解释国际实践差异。研究机构已建立多学科团队，以期改善沟通和及时生育力保存。父母即使无生育力保存选项仍正面感知生育力告知，支持后续步骤；当前已有来自青春期前儿童冻存卵巢组织健康新生儿的报告。研究未重复再分层，但研究表明不孕风险可在治疗后期尤其复发后变化；未来VUHSK每位患者若预期生育风险变化将再次教育。小样本量为局限，但参与者数量相当于本中心两年儿科癌症患者人群。据研究人员所知，这是首个比较所有类型儿童癌症患者在常规生育力告知实施前后肿瘤生育力照护感知的研究，结果显示常规信息提供改善父母对儿童癌症肿瘤生育力照护的满意度；未来将建立HGDR患者及时转诊妇科和泌尿科进行生育力保存咨询，五步肿瘤生育力照护策略已建立，并需研究接受生育力保存患者及CCSs的生活质量是否因告知、保存程序及相关咨询而改善。
研究结论（翻译）：常规性腺损伤风险分层和儿童癌症生育力告知在VUHSK成功实施。关于儿童癌症治疗所致生育力受损的系统信息正向影响照护者对肿瘤生育力照护的满意度，无论生育力保存是否可行。由专职医生获得生育力和不孕风险信息的家庭，比仅获得关于生育力及化疗其他副作用简短书面信息的家庭更满意治疗。建立由多领域专家组成的肿瘤生育力团队将增强肿瘤生育力照护，包括未来生育力保存。
