奥卡西平负载纳米乳载于热敏性鼻腔凝胶用于癫痫治疗：在癫痫持续状态大鼠模型中的体外与体内评价

《International Journal of Pharmaceutics》：Oxcarbazepine-loaded nanoemulsions in thermosensitive nasal gels for epilepsy: in-vitro and in-vivo evaluation in status epilepticus rat model

　　# 摘要为解决奥卡西平（OXC，BCS II类药物）水性溶解度低以及鼻内给药后脑部暴露不足的问题，本研究将OXC制备成载于热敏性鼻腔凝胶中的自乳化纳米药物递送系统（SNEDDS）。优化后的SNEDDS（SNE.O2）由玫瑰油、吐温80和Transcutol? P组成，其液滴粒径为10.38 nm，Zeta电位为?15.3 mV，载药量为97.24%。将SNE.O2分散至含16%泊洛沙姆407、1%泊洛沙姆188和1.5%羧甲基纤维素钠的水凝胶中，获得最优纳米凝胶NG3.6。该纳米凝胶的凝胶化温度为30.9 °C，在25 °C和31 °C下的粘度分别为600和720 cP。离体水牛黏膜渗透实验显示，NG3.6的渗透增强倍数为1.67。体内药代动力学研究结果显示，与口服混悬液相比，NG3.6的Cmax和AUC0–last分别提高了7.7倍和13.0倍；与C3相比，分别提高了1.6倍和1.9倍。NG3.6的脑组织/血浆比值为2.55，而C3和口服混悬液分别为1.67和0.26，证明脑部递送效果增强。在大鼠癫痫持续状态模型中，与Li/Pil组相比，NG3.6显著抑制了NF-κB和IL-1β，并降低了中位Racine评分。然而，与C3相比，NG3.6的评分差异并不显著。此外，未观察到明显的短期组织学异常。最终结果表明，NG3.6是一种前景广阔的脑部递送系统，具有提高奥卡西平向中枢神经系统递送的潜力。仍需进一步研究以确立其治疗优势，以及其是否能够降低剂量需求并减少全身性副作用。# 引言癫痫是一种反复发作的倾向，且不由任何中枢神经系统的即刻损伤所诱发（Beghi, 2020）。全球有超过五千万各年龄段、性别和社会背景的人受到影响，使其位列世界神经系统疾病负担第四位（WHO, 2024）。目前的治疗尚无法治愈癫痫，但可通过长期处方抗癫痫药物进行症状管理（Musumeci et al., 2019）。在这类药物中，奥卡西平（OXC）是一种用于治疗成人大人和儿童的局灶性双侧发作及全身强直-阵挛发作的抗癫痫药物，可作为单药或辅助治疗（El-Zaafarany et al., 2016）。OXC具有高渗透性和低水溶性（生物药剂分类系统II类药物）（Virani et al., 2023）。口服给药后其生物利用度可达100%（Asadi-Pooya et al., 2022）。然而，这会导致非靶分布所致的不良全身性副作用，如血液学、肝脏和肾脏副作用（El-Zaafarany et al., 2016）。此外，高生物利用度并不总意味着中枢神经系统中具有高药物浓度。成人需要大剂量口服OXC（600 mg至1200 mg）才能获得抗惊厥效果（Beydoun et al., 2020）。制剂技术和替代给药途径提供了一种有前景的策略，以优化脑部递送，同时最小化全身暴露、有效剂量和副作用（Awad et al., 2023）。增强脑部递送同时减少全身暴露的给药途径之一是鼻内（IN）途径。它是一种非侵入性给药途径，可将作用于中枢神经系统的药物直接通过三叉神经和嗅神经等神经通路递送至脑部（Singh et al., 2025），也可通过淋巴和血管途径间接递送（Lee and Minko, 2021）。直接递送可绕过血脑屏障并提高脑部药物浓度，克服了传统方法的局限性（Cassano et al., 2021）。鼻腔途径耐受性良好，便于患者自我给药，从而提高患者依从性。此外，其高血流供应可实现药物的快速递送，适用于需要快速吸收或针对意识不清的患者（Awad et al., 2023）。然而，鼻内给药存在诸多局限，如给药容积有限、因酶降解、外排转运体和黏膜纤毛清除导致滞留时间短（Meirinho et al., 2022b），以及黏液穿透能力低（Lee and Minko, 2021）。为克服水性溶解度差和鼻腔快速清除的挑战，脂质基纳米制剂受到广泛关注。自乳化纳米药物递送系统（SNEDDSs）是药物、合成或天然油、表面活性剂、助表面活性剂和/或增溶剂的透明或半透明、热力学和动力学稳定的各向同性混合物。当与水相介质稀释时，SNEDDSs会自发乳化，形成粒径小于200 nm的油包水（o/w）纳米乳剂（Lorenzett et al., 2025; Meirinho et al., 2022b）。将鼻内途径与SNEDDSs神经药物相结合，可提高脑部生物利用度并改善患者管理（Meirinho et al., 2022b）。尽管如此，液态SNEDDS制剂单独使用时仍易受到鼻后滴漏和滞留时间短的影响。为克服此物理限制并在吸收部位维持纳米乳剂，将SNEDDS制剂载入原位凝胶基质是一种理想的方法。原位凝胶是一类制剂，能在递送至人体腔道后，响应温度、pH、离子强度、磁场、电信号或生物环境等生理变化，由低粘度透明聚合物溶液转变为黏稠凝胶（Abdulla et al., 2021; Agrawal et al., 2020）。原位凝胶化可促进鼻腔给药并延长药物在鼻腔中的滞留时间，最小化因黏膜纤毛清除导致的剂量损失，延长药物释放并增加吸收（Agrawal et al., 2020）。热可逆原位凝胶技术采用热敏性聚合物，在28至37 °C的温度范围内转变为凝胶（Agrawal et al., 2020）。泊洛沙姆是一种无毒、非离子型表面活性剂，可破坏脂质膜并降低黏膜粘度，从而增强药物吸收和渗透，使其适用于弱水溶性药物（Chen et al., 2021; Koland et al., 2022）。泊洛沙姆407（P-407）是最常用的热敏性聚合物之一。其16%和18%水溶液的凝胶化温度分别为29和25 °C（Hirun et al., 2024）。已研究P-407与各种添加剂（如泊洛沙姆188（P-188）（da Silva et al., 2021）、纤维素衍生物（da Silva et al., 2020）、藻酸盐（Barba et al., 2014）和卡波姆（Chen et al., 2021））之间的协同作用，以调节凝胶强度并提高P-407在鼻腔中的滞留时间（da Silva et al., 2021）。据报道，P-407与P-188的复配可以调节凝胶化温度并控制药物从凝胶中的释放（Chen et al., 2021）。P-407也可与羧甲基纤维素钠（CMC）联合使用，有助于制剂停留在黏膜表面，延长药物滞留时间并改善患者预后（da Silva et al., 2020; Sharratt et al., 2021）。因此，本研究旨在设计、优化并评价一种新型的载于热敏性原位凝胶中的杂化SNEDDS，用于OXC的鼻内递送。尽管以往的OXC鼻内平台依赖于聚合物纳米粒子或乳化乳球，但本研究解决了在水凝胶基质中维持纳米乳剂稳定性以克服OXC在严格鼻腔容积限制下水溶性差的挑战。此外，本研究还旨在通过全面的体外表征、离体渗透、体内药代动力学研究以及大鼠癫痫持续状态模型的药效动力学评估来验证该系统的潜力。# 章节片段## 材料奥卡西平（OXC）由Mash Premiere Co.（埃及开罗）惠赠。Capryol PGMC、Labrafil M1944 CS、Labrafil M2125、Labrasol、Lauroglycol FCC和Lauroglycol 90由Gattefossé（法国圣普里斯）惠赠。Cremophor RH40购自BASF（德国路德维希港）。二甲基亚砜（DMSO）和聚乙二醇（PEG）400购自PIOCHEM（埃及吉萨）。丙二醇和羧甲基纤维素钠（CMC）购自LOBA（印度孟买）。## 溶解度研究OXC在各种油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度如图S1所示。丁香油的OXC溶解度最高（p ≤ 0.05），其次为薰衣草油、玫瑰油和Labrafil M1944 CS。除具有高效溶解OXC的能力外，丁香油和薰衣草油还因其抗惊厥作用（Bahr et al., 2019; Youssef et al., 2024）被选中，玫瑰油则因其潜在的抗癫痫、抗惊厥和神经保护作用被选中。## 结论最优OXC SNEDDS由玫瑰油、吐温80和Transcutol P组成，Smix比值为1:1。将其分散于由泊洛沙姆P-407、泊洛沙姆P-188和羧甲基纤维素钠组成的热敏性凝胶中，具有最优凝胶化温度、小而均一的粒径（27.47 ± 2.863 nm）以及可控的药物释放特性。离体渗透实验显示，最优纳米凝胶（NG3.6）具有增强的渗透性，增强倍数为1.67。体内药代动力学研究……## CRediT作者贡献声明**Mina S. Mikhail：** 撰写–审阅与编辑、撰写–初稿、可视化、验证、资源、方法、调查、形式分析、概念化。**Reham M. Essam：** 撰写–初稿、可视化、验证、资源、方法、调查、形式分析、概念化。**Mohamed Salah：** 撰写–初稿、验证、资源、方法、调查、形式分析。**Donia E. Hafez：** 调查。**Ahmed R. Fares：** 撰写–审阅与……## 利益冲突声明作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。---Mina S. Mikhail | Reham M. Essam | Mohamed Salah | Donia E. Hafez | Ahmed R. Fares | Mohammad Abdel-Halim | Afaf A. Ramadan | Mohamed H.H. AbouGhaly