基于CFD-DEM与层化动态网格的胶囊振动促进Breezhaler药物排出与分散模拟研究

《International Journal of Pharmaceutics》：CFD-DEM simulation of capsule vibration facilitated powder discharge and dispersion in Breezhaler

　　

研究人员提出一种基于层化动态网格（layering dynamic mesh）的计算流体力学-离散单元法（CFD-DEM）耦合模型，同时模拟胶囊在Breezhaler?内的旋转与振动运动，研究胶囊-装置碰撞对载体型干粉吸入剂药物排出与分散性能的影响。为兼顾计算效率，仅模拟100 μm乳糖载体颗粒，并采用修正多尺度模型，基于载体颗粒-壁面碰撞数据预测细颗粒分数（fine particle fraction，FPF）。模拟设置无振动（no vibration，NV）、连续振动（continuous vibration，CV）和间歇振动（intermittent vibration，IV）三种胶囊运动模式。结果显示，胶囊振动能促使粉末接近完全排出（CV为99.66%，IV为100%），而无振动时仅排出60.99%；振动工况下载体颗粒与壁面的碰撞频率和碰撞能量显著增加，增强了活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）的剥离。IV和CV工况预测的FPF_emitted分别为59.3%和58.2%，与实验测量值吻合良好，而无振动工况仅为41.4%。研究表明，适度胶囊振动是优化胶囊型DPI分散性能的关键，该模型为吸入器性能评估与结构优化提供了有效工具。

肺吸入给药具有起效快、局部治疗、全身副作用小等优势，干粉吸入器（dry powder inhaler，DPI）是主要的肺部给药装置。胶囊型DPI因其低阻力和在宽吸入流量范围内稳定的分散性能而被广泛应用，其工作原理是吸入气流带动胶囊在旋转室内高速旋转并与壁面发生高频碰撞，从而促进胶囊内粉末从两端小孔排出并分散。胶囊旋转的离心力作用和胶囊-装置碰撞导致的颗粒-壁碰撞被认为是药物分散的两个主要机制。因此，要准确模拟胶囊型DPI的分散行为，必须同时考虑气流、颗粒动力学、胶囊旋转和胶囊碰撞四个要素。

然而，现有的CFD-DEM研究要么完全忽略胶囊，将胶囊作为静态壁面，要么仅通过滑移网格方法模拟胶囊旋转而忽略胶囊与装置壁面的碰撞。少数研究虽在分离的DEM中考虑了旋转和碰撞，但没有耦合气流，且无法模拟颗粒排出后在装置内的分散。因此，缺少一种能够在一个CFD-DEM框架中同时描述胶囊旋转和碰撞的数值方法。此外，由于微粉化API颗粒数量庞大，直接模拟所有API颗粒在计算上不可行，需要借助多尺度模型来预测药物的细颗粒分数（FPF）。

针对上述问题，研究人员提出了一种层化动态网格方法，将胶囊旋转和轴向振动同时纳入CFD-DEM耦合模型，以商业化的Ultibro? Breezhaler?为对象，模拟载体型干粉制剂的排出与分散过程。通过引入连续振动（CV）和间歇振动（IV）两种典型的胶囊碰撞模式，并与无振动（NV）工况对照，系统分析了胶囊振动对气流场、粉末排出、颗粒动力学和分散性能的影响。预测的FPF_emitted与体外撞击实验数据吻合良好，证明该方法能够更真实地揭示胶囊型DPI的分散机制，为吸入器性能评价与设计优化提供有效手段。

研究人员采用ANSYS Fluent 2023与EDEM 2023进行CFD-DEM耦合模拟。核心方法是层化动态网格（layering dynamic mesh），将计算域分为静止区、包裹胶囊的刚性内核旋转区和上下两个伸缩层，使动网格在胶囊垂直振动时保持稳定的网格质量。颗粒间及颗粒-壁面作用采用Hertz-Mindlin JKR V2接触模型，湍流模型选用k-ω SST。为了预测药物FPF，采用基于Tong等人的Aerolizer多尺度方法改进的多尺度模型：微观尺度的DEM模拟建立了API颗粒从单个载体剥离与碰撞速度和角度的经验关系式，宏观尺度则将CFD-DEM统计的载体-壁碰撞数据代入该关系式，计算FPF_emitted。模拟中只模拟10,000个直径100 μm的乳糖载体颗粒，设定入口/出口压差2 kPa（约60 L/min），并在Next Generation Impactor（NGI）上对Breezhaler（含110 μg indacaterol maleate、50 μg glycopyrronium bromide和23.5 mg乳糖载体）进行FPF_emitted验证。

**3.1 气流场**：通过观察模拟计算得到的气流速度和出口流量随时间的变化，发现旋转胶囊在旋转室内形成强旋流，并在出口流量上产生每半转一个周期的波动。与NV工况相比，CV和IV工况在每周期内分别叠加了6次和2次高频子波动，这是胶囊垂直振动周期性挤压胶囊与格栅之间的气流通道所致。这表明将胶囊振动纳入CFD模型可以捕捉到真实吸入器内的高频流动扰动。

**3.2 胶囊粉末排出**：通过对比三个工况的颗粒分布和排出质量分数，研究人员发现，NV工况下胶囊内颗粒在离心力和粘附力作用下在两端开口处形成致密团簇，阻碍排出；而CV和IV工况下胶囊振动使颗粒从壁面抖落并打破团簇，最终排出质量分数分别达到99.66%和100%，而NV工况仅为60.99%。IV工况的初始排出速率比CV工况更高，提示过高的振动频率可能因干扰颗粒沿主轴运动而略微降低排出速率。

**3.3 吸入器内颗粒动力学**：通过对颗粒受力和碰撞事件的统计分析，研究人员发现无论在胶囊内还是旋转室内，颗粒所受平均接触力均大于气动力，在胶囊内可大两个数量级。胶囊振动显著增大了胶囊内颗粒的接触力和气动力，但在旋转室内这种增强很小；不过振动明显提高了颗粒-壁碰撞频率和碰撞能量。载体-壁碰撞能量的中位数比载体-载体碰撞高一个数量级以上，表明载体颗粒与壁面的碰撞是API颗粒剥离和粉末分散的主导机制。

**3.4 基于载体-壁碰撞的分散性能预测**：采用改进多尺度模型，将模拟得到的载体-壁碰撞数据代入经验关联式，预测得到NV、CV和IV工况的FPF_emitted分别为41.4%、58.2%和59.3%。NGI实验得到的药物FPF_emitted约为相应数值的95%左右（CV和IV分别高估4.3%和5.4%），而无振动模型明显低估12.5%。说明包含胶囊振动后，基于载体-壁碰撞的多尺度模型可以较好预测Breezhaler的分散性能，且IV（适度振动）略优于CV（过度振动）。

讨论部分指出，适度振动频率足以清除胶囊壁上的内聚粉末并破碎团簇，过度振动不会带来更多分散收益；模型假设固定旋转轴和恒定转速会低估胶囊运动的不规则性，未来可采用六自由度（6DOF）流体-结构耦合方法并直接模拟API颗粒或团聚体，以更直接地预测FPF。研究结论可翻译为：本研究采用层化动态网格方法同时描述胶囊旋转和振动，并借助修正多尺度模型评估FPF。研究表明，CV和IV振动模式均可促使胶囊内粉末接近完全排出；胶囊振动显著提高载体-壁碰撞强度和频率，是API剥离的主导机制；包含振动的模型预测的FPF_emitted与实验数据吻合良好，而无振动模型显著低估分散性能；适度振动频率为最优，过度振动无额外收益；该CFD-DEM方法能更真实描述胶囊振动促进的药物排出与分散，为胶囊型DPI的性能评估、结构优化和机理分析提供了有效工具。