连续线性混合中持料质量预测与尺度传递的无量纲框架

《International Journal of Pharmaceutics》：A dimensionless framework for hold-up mass prediction and scale transfer in continuous linear blending

　　

摘要

本研究提出了一个无量纲模型，用于描述操作条件对连续线性混合器滞留质量（HUM）的影响。该模型将填充水平（每单位混合器体积的归一化滞留质量）与三个关键无量纲组相关联：一个流量相关参数（χ）、弗劳德数（Fr）和混合元件数量（H）。引入了一种物理上可解释的解析表达式，并使用多种材料和操作条件下的实验数据对其进行校准。

该模型表现出强大的预测性能，均方根误差通常低于5%。使用未纳入参数校准的中间轴配置获得的预测结果，证明了模型的插值能力和校准稳健性。此外，通过使用较小规模的CDC-10混合器校准模型并将其应用于预测较大规模CDC-50混合器的填充水平，评估了规模传递。校准和外部验证之间可比的预测误差证明了模型捕捉研究过程中各种工艺条件下主导滞留行为趋势的能力。

此外，从无量纲框架推导出一套简化的规模传递规则，表明保持弗劳德数和χ可实现跨规模的稳定性能。这些规则在多种配方和操作条件下经过实验验证，包括一个真实的工业案例研究。

总体而言，本工作提供了一个预测框架，用于量化和传递连续压片中的混合条件，支持更高效的工艺开发和更稳健的规模传递。

引言

连续直接压片（CDC）已成为制药制造领域的一项变革性技术，与传统批次处理相比具有显著优势（Jaspers等，2022；Schaber等，2011）。连续工艺可实现设备占地面积的减少、工艺效率的提高、通过实时监控增强产品质量，并降低偏析风险（Lakio等，2017）。此外，CDC有助于减少生产步骤并最小化人工干预，这可进一步降低变异性和操作风险。这些优势推动了行业越来越多地采用并获得了监管支持，使连续制造成为现代制药生产的关键推动力。

与批次工艺不同，连续制造本身不必然需要传统的放大，因为生产产量可以通过延长工艺运行时间从理论上进行调整。然而在实际中，不同规模之间的传递仍然很重要，特别是在早期开发阶段。例如，临床试验材料可以使用较小的CDC生产线生产（例如ConsiGma? CDC-10），而商业供应通常需要更高通量的设备（例如ConsiGma? CDC-50）。因此，不同CDC规模之间稳健的工艺传递策略对于确保产品质量和工艺性能的稳定性至关重要。

设备设计的最新进展进一步强调了这一需求。ConsiGma? CDC-Flex等灵活平台的引入使得在单一设备框架内实现更广泛的生产需求范围的操作成为可能。这种灵活性是通过更换混合器实现的，即CDC-10特有的70毫米混合器和CDC-50生产线使用的120毫米混合器。因此，由机理理解和预测工具支持的稳健规模传递方法对于实现混合器之间可靠传递至关重要。

连续混合是CDC工艺中的关键步骤，因为它确保了粉体混合物的均匀性，直接影响最终产品质量属性，如含量均匀度和溶出行为（Owen Jones-Salkey等，2023）。连续混合器的性能受滞留质量（HUM，即在稳态条件下保留在混合器内的质量）、剪切速率和停留时间等因素的影响，所有这些因素都必须进行优化以确保均匀性和工艺稳定性（Osorio和Muzzio，2016；Palmer等，2020；Van Snick等，2017）。HUM直接影响工艺动态响应、物料可追溯性以及扰动通过下游单元操作的传播（García-Mu?oz等，2018）。先前的研究表明，HUM受到质量流率、叶轮转速和混合器配置等操作条件的强烈影响。HUM倾向于随着质量流率和混合元件数量的增加而增加，而随着叶轮转速的增加而减少（Dias等，2023；Vanarase和Muzzio，2011）。此外，堆积密度等材料特性也会影响滞留量和停留时间，凸显了工艺变量和配方变量之间的复杂相互作用（Bekaert, Grymonpré等，2022；Jolliffe等，2025；Portillo等，2010；Vanarase等，2013）。粒子追踪研究为倾斜连续混合器内的粉体输送提供了更多见解，展示了物料运动、设备配置和操作条件之间的复杂相互作用（O. Jones-Salkey等，2023）。

尽管在单个设备规模上进行了大量表征，但关于如何将连续混合条件在不同混合器尺寸之间传递的研究较少。Tian等人表明，在固定的叶轮转速下，用各自的平均停留时间归一化的停留时间分布可以在不同通量下保持相似，从而使得在已知通量与平均停留时间关系的情况下，可以预测不同通量下的工艺动态（Tian等，2017）。然而，这种方法主要是为了扩展不同操作条件下的停留时间分布知识，而不是为了定义不同混合器规模之间的工艺参数转换。Gao等人提出了一种基于停留时间分布和方差谱分析的放大策略（Yijie Gao, Muzzio和Ierapetritou，2013）。然而，仍然缺乏将混合器填充水平或HUM与几何相似线性混合器规模上的操作条件直接联系起来的简单解析关系。 这样的框架将能够有效地利用一个规模上产生的知识来定义另一个规模上的最佳操作条件。据我们所知，此前尚未报告在CDC-10和CDC-50规模上验证过的、适用于几何相似连续线性混合器中填充水平或HUM的显式无量纲解析关联。

本研究的主要目的是提出一个模型，能够量化质量流率、混合器配置和轴转速对填充水平的影响，并评估在一个规模上校准的模型能否预测另一混合器尺寸下的结果。这样的模型可以提高工艺理解并促进不同混合器之间的传递。本文的结果部分组织如下：

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  模型定义：基于70毫米混合器中为四种不同材料生成的数据，提出并评估了一个无量纲模型。
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  规模影响评估：为了进一步挑战模型，使用70毫米混合器的数据校准模型，并将120毫米混合器上的外部预测与四种材料的实验结果进行比较。此外，测试规模传递规则以确认一个配方在两个规模之间的相似结果。
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  真实案例研究：披露了CDC-50和CDC-10之间的工艺传递，以进一步探索规模传递方法的稳健性。

章节摘要

材料

在本研究中，在混合试验中测试了五种原材料和六种混合物。使用微粉化对乙酰氨基酚欧洲药典标准（mAPAP）作为模型结晶性活性药物成分（Raleigh，北卡罗来纳州）。研究还纳入了不同的喷雾干燥分散体（SDD）。所有SDD均由Hovione生产（Hovione Farmaciencia SA，葡萄牙里斯本），包括一种安慰剂HPMC-AS MG（ShinEtsu，日本）、一种安慰剂HPMC（ShinEtsu，日本）和一种含有20%药物负载率的专有API活性SDD。

模型定义

预测连续混合工艺条件对滞留质量的影响仍然具有挑战性，因为它仍然主要依赖离散元方法（DEM）模拟或经验统计模型（Bekaert, Van Snick等，2022；Dubey等，2012；Yang等，2023；Zheng等，2022）。解决这一差距的一种可能策略是开发一种物理上可解释的无量纲模型。无量纲变量被广泛用作一种工程策略，以捕捉……

结论

本研究提出了一个无量纲建模框架，用于预测连续线性混合中的滞留质量并支持CDC平台之间的规模传递。该模型能够量化工艺参数和设备配置对混合器填充水平的影响。

提出的解析表达式将填充水平与弗劳德数、一个流量相关参数（χ）和混合元件数量（H）相关联，显示能够准确描述实验数据。

CRediT作者贡献声明

Ricardo Sousa：写作 – 初稿，软件，方法学，形式化分析，概念化。Sean Clifford：写作 – 审阅与编辑，方法学，调查研究，形式化分析。Ana Costa：写作 – 审阅与编辑，方法学，调查研究。Ana Martins：方法学，调查研究。Rita Neves：调查研究。Artur Saramago：调查研究。Lukas Dahlgren：方法学，调查研究。Jo?o Henriques：资源，获取研究经费。

未引用参考文献

Bekaert等，2022a；Bekaert等，2022b；García-Mu?oz等，2018；Jones-Salkey等，2023a；Jones-Salkey等，2023b。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

致谢

作者感谢Van Linden Stijn和Colman Sander分享其硕士论文成果（Sander，2025；Stijn，2025），以及导师Thomas De Beer教授、Yvan Vanderheyden教授、James Holman博士、Franssens Nino和Joana Faustino的支持，还有相关机构，即根特大学药学院、安特卫普大学药学、生物医学与兽医学院。

Ricardo Sousa|Sean Clifford|Ana Costa|Ana Martins|Rita Neves|Artur Saramago|Lukas Dahlgren|Jo?o Henriques