《International Journal of Pharmaceutics: X》：Development of chlorpromazine hydrochloride containing extra-fine particles for targeted delivery of tuberculosis:
in vitro and
in vivo characterization
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摘要专业翻译
氯丙嗪（Chlorpromazine, CPZ）可作为肺结核（Tuberculosis, TB）治疗中一种有前景的辅助药物。本研究采用优化的纳米喷雾干燥（nano spray drying）技术制备了含有CPZ的超细颗粒干粉吸入剂（dry pow
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氯丙嗪（Chlorpromazine, CPZ）可作为肺结核（Tuberculosis, TB）治疗中一种有前景的辅助药物。本研究采用优化的纳米喷雾干燥（nano spray drying）技术制备了含有CPZ的超细颗粒干粉吸入剂（dry powder inhaler, DPI）。所得超细颗粒（extra-fine particles）在肺部具有高深度沉积特性。研究人员首次通过气管内（intratracheal）给药途径开展了CPZ的体内（in vivo）研究，考察了其肺部靶向递送效果及药代动力学特征。
论文解读文章
一、研究背景与意义
结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）引起的慢性传染病，目前仍是全球范围内由单一传染源导致死亡的首要原因，每年造成超过一千万人感染和一百余万人死亡。尽管已有多种一线和二线抗结核药物，但耐药问题日益严峻，已成为亟待解决的全球公共卫生危机。因此，寻找新的治疗策略，包括对已有药物进行重新定位（drug repurposing），成为当前研究的重要方向。
氯丙嗪（Chlorpromazine, CPZ）是第一代抗精神病药物，主要用于精神分裂症的治疗。研究发现，CPZ及其所属的吩噻嗪类药物具有复杂的抗结核活性，对多种分枝杆菌菌株表现出抑制作用，并能与异烟肼、利福平、链霉素及贝达喹啉等现有抗结核药物产生协同效应。此外，CPZ能够阻断细菌外排泵，干扰多种耐药机制，有助于降低整体耐药水平。然而，CPZ在体外（in vitro）杀灭胞内分枝杆菌所需浓度（8–30 μg/mL）远高于人体可达到的血浆浓度（约1 μg/mL），这成为其临床应用的主要障碍。值得注意的是，肺巨噬细胞能够浓集CPZ，且CPZ无论通过何种途径给药均可在肺组织中蓄积，提示仅依据血浆浓度无法准确预测其体内疗效。
CPZ长期使用可导致严重的神经系统副作用，但其副作用多与累积剂量相关。结核病治疗疗程相对较短（数月），可显著降低神经精神类副作用的发生风险。目前，CPZ的给药途径仅限于口服（PO）、皮下（SC）和静脉注射（IV），均存在明显不足：口服给药因肝脏首过效应导致生物利用度低，需频繁给药；静脉给药则难以准确预测肺组织浓度。而肺结核最常见的表现形式即为肺部感染，直接将药物递送至肺部可避免肝脏首过效应，在局部获得高药物浓度而无需提高血浆药物水平，从而降低全身性副作用风险。
干粉吸入剂（Dry Powder Inhaler, DPI）作为一种高效的肺部递送系统，可将药物直接沉积于感染部位并减少全身暴露。气溶胶动力学直径（aerodynamic diameter）在1–5 μm的颗粒适用于肺部递送，而1–3 μm的超细颗粒可更有效地到达结核分枝杆菌可能栖息的肺泡区域。本研究选用L-亮氨酸（L-leucine, LEU）作为改善雾化性能的辅料，选用普鲁兰多糖（Pullulan, PUL）作为可生物降解的基质形成辅料，旨在制备具有优良雾化性能的CPZ干粉吸入制剂。
二、主要关键技术方法
研究人员首先采用Plackett-Burman实验设计筛选喷雾干燥参数对颗粒粒径的影响，继而通过Box-Behnken设计优化制剂组成。利用纳米喷雾干燥器（Büchi Nano B90）制备超细颗粒，并通过激光衍射法测定粒径分布、扫描电子显微镜（SEM）观察颗粒形态、X射线粉末衍射（XRPD）和傅里叶变换红外光谱（FT-IR）表征物理化学性质。体外气溶胶性能通过安德森级联撞击器（ACI）和快速筛选撞击器（FSI）评价，溶出行为采用RespiCell?垂直扩散池考察。细胞毒性通过A549细胞系MTT法评估。体内药代动力学研究使用60只雄性Sprague-Dawley大鼠（200–250 g，7周龄），随机分为静脉注射组和气管内给药组（n=30/组），采用UHPLC-MS/HRMS（PRM模式）定量血浆和肺组织中的CPZ浓度，并以Phoenix WinNonlin软件进行非房室模型药代动力学分析。
三、研究结果
3.1 制剂优化
Plackett-Burman设计确定最佳喷雾干燥参数为：入口温度120°C、中等筛网尺寸、吸气容量100%、泵速20%。PUL对中位粒径（D50）影响最强，且PUL与LEU效应存在混杂。Box-Behnken设计进一步揭示仅CPZ浓度的二次效应对D50有显著影响，高PUL和中LEU浓度组合可产生最小且最均匀的颗粒。最终优化配方为：CPZ 32.5 mg、PUL 37.5 mg、LEU 25.0 mg溶于25 mL进料溶液。
3.2 CPZ含量测定
紫外-可见分光光度法（254.4 nm）测定结果显示，喷雾干燥后DPI样品的实际API含量为31.77%±0.12%，与理论值接近，表明喷雾干燥过程中未发生药物降解。
3.3 粒径测量
优化后的CPZ_DPI颗粒D[0.5]为1.34±0.03 μm，Span值为1.61±0.27，比表面积（SSA）为5.20±0.12 cm2/g，成功实现了目标粒径约1.5 μm且分布均匀的超细颗粒。相比之下，物理混合物（PM）颗粒较大（D[0.5]：50.65±15.5 μm），Span值较高（2.30±0.42），SSA较低（0.54±0.15 cm2/g）。
3.4 颗粒形态
SEM观察显示，喷雾干燥制备的微颗粒呈单分散球形形态。LEU在干燥过程中迁移至液滴表面形成壳层，导致颗粒表面产生褶皱结构，有利于减少颗粒间粘附并增强肺部沉积。PUL的加入使颗粒形态略不规则、表面更粗糙，有利于改善分散性和雾化性能。
3.5 密度测量
CPZ_DPI的松密度为0.27±0.038 g/mL，振实密度为0.46±0.036 g/mL。Hausner比率（HR）为1.73±0.38，Carr指数（CI）为40.49±12.61，表明粉末流动性极差。这是超细颗粒和高表面粗糙度的必然结果，与多数无载体DPI制剂的特点一致。
3.6 X射线粉末衍射
XRPD结果显示，原料CPZ呈结晶态，在2θ角8.5、15.7、18.8、22.3、22.8和25.1°处有特征峰。喷雾干燥后DPI样品呈宽而扁平的峰形，表明药物在最终产品中主要以无定形（amorphous）形式存在，有利于溶出，但需关注储存期间的再结晶风险。
3.7 体外气溶胶性能
ACI测试结果表明，CPZ_DPI具有高细颗粒分数（FPF）和适宜的质量中值气溶胶动力学直径（MMAD），发射分数（EF）良好，证实超细颗粒可实现高深度肺部沉积。
3.8 体外释放研究
RespiCell?溶出实验显示，CPZ_DPI的释放行为与原料药存在差异，PUL基质有助于延长药物在肺部的溶出时间，有利于减少给药频率。
3.9 细胞毒性
A549细胞MTT实验表明，优化制剂与原料CPZ的细胞毒性特征相似，在临床相关浓度范围内未显示显著毒性。
3.10 体内药代动力学
大鼠体内研究首次证实气管内给予CPZ_DPI后，肺组织中的药物浓度显著高于静脉注射组，肺-血浆AUC比值大幅提高，表明肺部靶向递送能够实现局部高浓度暴露。气管内给药的绝对生物利用度（F）通过非房室模型计算得出，证实肺部递送可有效绕过肝脏首过代谢。
四、讨论与结论
本研究成功开发了一种基于PUL和LEU辅料的CPZ干粉吸入制剂，通过纳米喷雾干燥技术制备出粒径约1.34 μm的超细颗粒，实现了良好的体外气溶胶性能和肺部深度沉积。体内研究首次证实气管内给予CPZ能够在肺组织中实现高浓度蓄积，同时维持较低的血浆药物水平，这一策略有望在提高抗结核疗效的同时降低全身性副作用风险。CPZ作为辅助药物与现有抗结核药物联用，可能为耐药结核病的治疗提供新的选择。研究同时指出，体内实验设计存在一定局限性，结果解读需谨慎。无定形制剂的长期稳定性及CPZ肺部递送的长期安全性仍需进一步研究验证。
