皮下介孔二氧化硅制剂在B16F10黑色素瘤模型中调节全身性及肿瘤相关紫杉醇暴露

《International Journal of Pharmaceutics》：Subcutaneous mesoporous silica formulation modulates systemic and tumor-associated paclitaxel exposure in a B16F10 melanoma model

　　

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  介孔二氧化硅实现了紫杉醇的持续释放。
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  皮下注射PCT112增加了肿瘤相关的紫杉醇暴露水平。
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  PCT112实现了剂量依赖性的肿瘤生长抑制。
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  重复给药PCT112相较于对照组和皮下注射紫杉醇延长了生存期。

引言

紫杉醇广泛用于治疗实体瘤；然而，其临床使用仍受到制剂相关毒性和静脉注射后快速全身暴露的限制。因此，能够在维持肿瘤微环境内具有治疗相关浓度的同时，更好地调节全身暴露的递送策略仍然是一个重要的临床考量（Haddad等，2022；Wileński等，2024）。皮下注射（SC）已被研究作为静脉输注的替代方案，在患者便利性、医疗资源利用和治疗依从性方面具有潜在优势（Lee等，2026）。尽管皮下递送在单克隆抗体和其他生物制剂领域已广泛应用，但将其应用于疏水性细胞毒性药物（如紫杉醇）仍面临挑战（Tomasini等，2024）。直接皮下注射这些药物可能涉及局部药物沉淀、吸收动力学变化和注射部位毒性的风险。因此，能够从皮下部位实现药物控释的递送策略对于减少局部组织刺激和调节随后的全身分布可能至关重要（Jeswani等，2023）。

目前的纳米药物制剂，特别是白蛋白结合紫杉醇（Abraxane），消除了对Cremophor EL的需求，并减少了与紫杉醇相关的某些输注毒性。然而，这些制剂在实现一致的肿瘤局部药物暴露方面仍存在局限性。静脉注射纳米药物的治疗性能往往受肿瘤间增强渗透性和滞留（EPR）效应异质性的影响（Sun等，2022）。因此，仅改善制剂稳定性可能并不一定能转化为最优的肿瘤局部药物暴露（Fan等，2023）。此外，全身暴露不一定与肿瘤内药物蓄积相关，表明仅延长全身循环时间可能不足以改善治疗指数（Sindhwani等，2020）。这些发现凸显了需要调节全身和肿瘤相关暴露并限制高全身峰浓度的递送策略。

介孔二氧化硅纳米粒子（MSNs）提供了一种定义明确的物理化学载体系统，用于调节紫杉醇暴露。其高比表面积和有序孔结构促进药物非晶化，增强紫杉醇的表观溶解度，同时实现持续的扩散控制药物释放（Ahmadi等，2022；Lee等，2024）。因此，利用二氧化硅纳米粒子基质调节紫杉醇从皮下部位的释放，可能建立一种延长的局部暴露谱，从而支持增加肿瘤相关暴露（Budiman等，2023）。

仅被动肿瘤蓄积通常不足以实现高效药物递送，因为生物和物理化学屏障控制着生物分布和肿瘤穿透。因此，表面工程和生物标志物导向靶向策略已被提出以克服这些局限性（Alhaj-Suliman等，2022）。例如，用培美曲塞（一种叶酸受体-α配体）功能化紫杉醇负载纳米粒子，与未靶向的纳米粒子相比，显著增强了受体介导的细胞摄取、肿瘤蓄积和肿瘤内药物浓度（Alnatour等，2025）。此外，Cheng等（2017）证明，D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（TPGS）功能化的多柔比星负载MSNs具有克服多药耐药的可能性。该制剂通过维持高肿瘤内浓度，在多柔比星耐药的A549肺癌移植小鼠中实现了优异的体内治疗效果，这归因于TPGS介导的P-糖蛋白（P-gp）抑制。

既往基于纳米粒子的紫杉醇在黑色素瘤中的研究试图通过互补机制提高紫杉醇的疗效。例如，紫杉醇负载的CA-PLGA-TPGS纳米粒子与紫杉醇相比，在A875人黑色素瘤细胞中表现出增强的细胞摄取和细胞毒性，并在A875移植瘤小鼠中改善了抗肿瘤效果（Su等，2017）。Mekkawy等（2021）证明，将TPGS与PD98059（一种MEK抑制剂）共同负载于PLGA纳米粒子中，增加了A375细胞中PD98059的细胞摄取和细胞毒性。他们还报道，TPGS和PD98059负载纳米粒子与紫杉醇联合给药通过靶向MAPK相关的药物耐药，增强了紫杉醇在A375黑色素瘤中的抗癌活性。同样，我们此前报道，姜黄素和TPGS与紫杉醇负载MSN联合皮下注射，与紫杉醇负载MSN和游离紫杉醇相比，增加了B16F10黑色素瘤小鼠肿瘤组织中的紫杉醇分布和紫杉醇的抗癌活性。这表明TPGS和姜黄素通过调节P-gp活性、诱导凋亡和增加肿瘤相关紫杉醇蓄积来增强抗肿瘤活性（Lee等，2025b）。

然而，在我们先前的研究中，姜黄素和TPGS是作为共同给药的组分使用，而非与紫杉醇整合到单一优化制剂中（Lee等，2025b）。因此，本研究将该平台扩展，将紫杉醇、姜黄素和TPGS整合到MSN中，并将主要关注点从化学增敏转向表征皮下注射后紫杉醇的全身和肿瘤相关暴露谱。

因此，本研究旨在评估制剂优化、三个月冷藏稳定性、剂量依赖性药代动力学、纵向抗肿瘤效果和生存期，以及与静脉注射Abraxane的比较。具体而言，本研究旨在探究其对药物非晶化、持续释放行为以及全身和肿瘤内药物暴露再分布的影响。本研究旨在评估基于MSN的皮下制剂在改变紫杉醇药代动力学特征以及药物暴露与治疗反应之间药代动力学/药效学关系方面的潜力，以确定增加肿瘤组织中紫杉醇浓度对B16F10黑色素瘤模型中抗肿瘤效果和生存期的影响。该方法还旨在评估皮下注射作为调节紫杉醇暴露策略在紫杉烷类药物治疗中的可行性。

章节摘要

材料

紫杉醇、姜黄素和TPGS购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州圣路易斯市）。Abraxane（紫杉醇白蛋白结合纳米粒子）购自Burim Pharm Co., Ltd.（韩国大邱），作为临床参考制剂使用。SMB7（纯度>98%）由CEN Co., Ltd.提供（韩国密阳），作为MSN系统使用。B16F10黑色素瘤细胞购自韩国细胞株库（韩国首尔）。Dulbecco改良伊氏培养基、胎牛

形态学表征

进行SEM分析以评估各单独组分和最终制剂的形态学特征（图1A）。纯紫杉醇和姜黄素分别呈现棒状和不规则形态，而TPGS呈非晶态。SMB7二氧化硅载体由具有粗糙表面的球形颗粒组成。

在药物负载的PC11中间体中，紫杉醇和姜黄素的特征形态不再观察到，而SMB7的球形结构得以保留。在

PCT112的物理化学特性及释放行为

PCT112所观察到的性能与整合在SMB7介孔二氧化硅基质中的药物物理化学状态有关。二氧化硅孔内的纳米尺度限制可以促进非晶化和延长释放，从而对观察到的分布特征做出贡献（Cheng等，2017；Priwitaningrum等，2023）。

紫杉醇和姜黄素的特征PXRD峰和DSC熔融吸热峰在整合到PCT112后消失（图1F和G），

结论

本研究开发了PCT112，一种新型基于介孔二氧化硅的皮下制剂，将紫杉醇、姜黄素和TPGS整合到单一载体系统中。在SMB7二氧化硅基质中的包封与药物非晶化、超滤紫杉醇浓度增加和延长释放行为相关。与游离紫杉醇相比，PCT112显示出增加的球体摄取、时间依赖性细胞毒性、凋亡诱导和微管破坏。在体内，重复皮下

伦理声明

本

利益冲突声明

作者声明以下财务利益/个人关系，可能被视为潜在的利益冲突：Sang-Cheol Han隶属于CEN Co., Ltd.，该公司提供了本研究中使用的SMB7材料。其余作者声明，他们没有已知可能影响本文所报道工作的竞争财务利益或个人关系。

Jihoon Lee|Min-Koo Choi|Sang-Cheol Han|Yong-Il Shin|In Jun Yeo|Im-Sook Song