聚乙烯醇溶胀微针（PVA-SMNs）辅助增强他克莫司软膏的渗透性以改善银屑病的治疗效果

《International Journal of Pharmaceutics》：PVA swelling microneedle (PVA-SMNs)-assisted enhancement of tacrolimus ointment penetration for improved psoriasis treatment

　　

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  PVA-SMNs预处理有效增强了药物渗透。
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  联合疗法显著降低银屑病的关键促炎细胞因子。
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  利用TAC的疗效并最小化不良反应以替代皮质类固醇。
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  临床试验证实了PVA-SMNs辅助TAC递送的改善治疗效果。

引言

银屑病是全球最常见的慢性皮肤病之一，影响全球高达6%的人口，估计有1.25亿人受此疾病困扰（Sugumaran等，2024，Men等，2022）。斑块型银屑病是最常见的亚型，占病例的80-90%，严重影响患者的生活质量，约占世界人口的2-3%（Parisi等，2013，Crow，2012）。作为一种慢性自身免疫性疾病，银屑病可由多种因素触发，包括药物、感染、皮肤创伤和应激反应（Damiani等，2021，Rapalli等，2023）。该病无性别差异，但常呈季节性发作，通常在冬末春初加重（Liang等，2021，Karde?，2019）。临床上，其特征为慢性皮肤炎症和角质形成细胞异常增殖，导致增厚、红斑、鳞屑斑块（Rapalli等，2020，Rapalli等，2018）。除其物理表现外，由于银屑病具有可见性和常常具有污名化的特性，还会对患者的整体健康、预期寿命、生活质量和社交信心产生不利影响（Du等，2019）。

银屑病的严重程度临床上根据受累体表面积（BSA）进行分层，现有指南划分了三个严重程度等级：轻度（BSA受累3-5%）、中度（BSA 5-10%）和重度（BSA>10%）（Lee & Kim，2023）。当前的治疗范式包括局部和系统性治疗方法。一线局部治疗通常涉及局部应用药理制剂，包括皮质类固醇制剂、维生素D3类似物、钙调磷酸酶抑制剂和角质溶解化合物（Du等，2019，Cabello Zurita等，2017，Nakamura等，2024）。对于较严重的病例，新型生物制剂靶向特定的炎症级联反应（例如，TNF-α信号通路，IL-23/IL-17轴）和小分子抑制剂（例如，PDE4，JAK，A3腺苷受体）已成为治疗选择（Lizzul等，2005，Furue等，2020，Ghoreschi等，2009，Cannavo等，2017，Drakos等，2024）。尽管这些靶向治疗显示出显著的临床疗效，但其广泛应用面临挑战，包括巨大的成本影响和潜在的免疫原性不良反应（Liu等，2024，Coates等，2022，Carmona-Rocha等，2024）。因此，局部制剂仍然是治疗策略的基石，它在疗效和降低全身毒性之间取得平衡（Vide and Magina，2017，Kamata and Tada，2018）。

在临床实践中，常用的治疗药物包括甲氨蝶呤、卡泊三醇、皮质类固醇和他克莫司软膏。他克莫司（TAC）是一种从筑波链霉菌中分离出的大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂，通过结合FK506结合蛋白（FKBP）并随后抑制钙调磷酸酶来介导免疫抑制。这一机制阻断活化T细胞核因子（NFAT）的转位，从而抑制下游促炎细胞因子的产生（Lebwohl等，2005）。虽然美国食品药品监督管理局已批准其用于治疗特应性皮炎（普特彼?），但他克莫司是银屑病治疗的有效超说明书替代品，特别是用于面部病灶等皮质类固醇敏感区域（Saha等，2022）。与皮质类固醇相关的不利反应（包括皮肤萎缩、条纹和快速耐受）不同，他克莫司显示出相当的治疗效果，同时表现出更有利的安全性特征（Lebwohl等，2004）。

目前商业他克莫司软膏的临床应用面临重大挑战，因为其皮肤渗透性差（Ren等，2023，Ramic and Sator，2023）。作为一种分子量高（822.05 Da）且呈中性电荷的脂溶性化合物，他克莫司的角质层渗透有限，特别是在重度银屑病病变中，角化过度斑块造成额外的渗透屏障，导致治疗效果不佳（Jain等，2019）。为了克服这些限制，临床医生已采用与角质溶解剂联合疗法，通常使用尿素（≥10%）或水杨酸（6%）来增强他克莫司的渗透（Fluhr等，2008，Lebwohl，1999）。然而，这些辅助治疗存在安全隐患：尿素可能引起局部刺激（例如烧灼感和红斑），而过度使用水杨酸可引起全身毒性，表现为耳鸣、鼻出血、胃肠道症状（恶心/呕吐）、神经系统表现（头晕、混乱），在严重情况下，可出现横纹肌溶解、急性肾衰竭或呼吸抑制（Mateus等，2014）。

其他物理增强方法，包括离子导入、电穿孔和声导入，显示出改善药物递送的潜力，尽管这些技术需要临床监督且阻止患者自行使用（Mohite等，2024）。近期药物研究专注于开发纳米制剂以优化他克莫司递送，包括纳米晶体系统和纳米凝胶制剂（Wang等，2023；Agrawal等，2020，Zhao等，2024）。特别有前景的是带电脂质体系统（例如，胰岛素偶联脂质载体），这些系统在临床前模型中显示出增强的经皮递送（Nakamura等，2024）。尽管取得这些进展，基于纳米技术的解决方案仍处于研究阶段，临床应用受到未解决问题（关于制剂稳定性、安全性特征和治疗一致性）的限制。需要大量的转化研究将这些创新方法从实验室开发推进到临床实际应用，用于管理难治性银屑病。

基于这些考虑，我们提出了一种新颖的联合局部递送方法，利用可膨胀微针（MNs）作为预处理系统以增强商业他克莫司软膏的经皮递送。我们开发的300-μm高PVA可膨胀微针（PVA-SMNs）在应用后几秒内在角质层中创建临时微通道，显著提高他克莫司渗透，而不引入外来材料。这种微针长度是专门设计的，以实现最佳表皮渗透-足够深入以绕过皮肤屏障，但又足够浅以避免刺激神经末梢或到达血管化的真皮层，从而确保无痛应用且不良反应最小。通过全面评估，我们使用体外渗透测试（IVPT）定量证明了递送效率的提高，同时在体内急性和慢性咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病患者模型中验证了疗效。皮肤科医生进行的初步临床试验进一步证实了这种联合治疗策略的转化潜力。这些多学科研究的结合系统性地建立了可膨胀微针辅助他克莫司递送的可行性，作为一种有前景的临床解决方案，用于治疗难治性银屑病。

章节摘要

材料

聚乙烯醇（PVA，(Mw: 105 kDa，99%水解）由国药化学试剂有限公司（上海，中国）提供。他克莫司（TAC，99.3%，Mw: 822.05 Da）购自湖北蝴蝶新材料科技有限公司。聚二甲基硅氧烷（PDMS，Sylgard 184）购自陶氏康宁公司（密歇根州，美国）。磷酸和台盼蓝购自北京索莱宝科技有限公司（北京，中国）。乙腈（HPLC级）由赛默飞世尔公司提供

PVA-SMNs的制备与表征

先前的研究表明，聚乙烯醇（PVA）微针贴片在红外照射下可以转变为具有高膨胀能力的凝胶微针，这是由于氢键的形成。与传统退火方法（需要高温（>120°C）和长时间处理（>2 h）（Ou等，2017，Oh等，2022）不同，这种红外辅助方法在70°C的较温和温度下仅需2分钟即可完成转变。这

结论

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是角质层显著增厚，形成致密屏障，阻碍药物有效渗透，给药物治疗带来挑战。他克莫司软膏是银屑病的一线临床治疗药物，但由于其分子量较大，在有效渗透和治疗方面存在局限性。为解决这些问题，本研究开发了一种结合治疗策略，在使用

伦理批准声明

本研究获得了天津医科大学陈修院士纪念医院医学伦理委员会的伦理批准，批准号为ZXYJNYYKMEC 2024---32，日期为2024年10月30日。该临床试验已正式在中国临床试验注册中心（ChiCTR）注册，注册号为ChiCTR 2500096255，日期为2025年1月21日，临床试验注册链接为https://www.chictr.org.cn/ bin/project/edit?pid = 257367。所有人类志愿者

CRediT作者贡献声明

Min Xu: 撰写-初稿，验证，方法论。Xiaoyu Yu: 撰写-初稿，验证，方法论。Bo Xu: 验证，方法论。Bing Zhou: 方法论，数据整理。Yan Zhang: 软件，形式分析。Xia Zhang: 软件，数据整理。Huijun Wu: 软件，数据整理。Shuping Hou: 撰写-审阅与编辑，监督，资金获取。

伦理声明

书面知情同意

未引用参考文献

Cheng等，2024a，Cheng等，2024b，Fredriksson和Pettersson，1978，Wang等，2023a，Wang等，2023b，Xu等，2025a，Xu等，2025b。

利益冲突声明

作者声明，他们没有已知的竞争经济利益或个人关系，这些关系可能会影响本文报道的工作。

致谢

本研究由国家自然科学基金（项目编号：32570230），天津市自然科学基金（项目编号：25JCZDJC00330），天津卫生研究项目（项目编号：TJWJ2023XK001），以及天津市重点医学学科建设项目（项目编号：TJYXZDXK-3-010C，TJYXZDXK-3-007B）资助。我们感谢中国科学院物理化学研究所抗菌测试中心为动物实验提供了必要的支持条件。

Min Xu|Xiaoyu Yu|Bo Xu|Bing Zhou|Yan Zhang|Xia Zhang|Huijun Wu|Shuping Hou