基于立体光刻（SLA）3D打印的孔道可调中空阴道装置构建及其对克林霉素磷酸酯缓释的调控研究

《International Journal of Pharmaceutics》：Development of stereolithography 3D printed hollow vaginal devices with pore modulation to tailor the drug release

　　

采用立体光刻（SLA）制备了具有两个孔开口的中空C形阴道内装置。制造后以水性克林霉素凝胶填充储库。解耦装载使多种半固体制剂的使用成为可能。孔径（0.5–2.0 mm）和凝胶黏度控制药物释放。在所有孔径下，克林霉素在体外5天内保持高于最低抑菌浓度（MIC）。

论文解读
研究背景：阴道健康问题影响超过70%女性，阴道感染在美国每年造成近3000万次就诊。现有凝胶、乳膏、栓剂、软膏和口服抗生素中，局部制剂易泄漏且需频繁给药，口服抗生素有全身副作用且依从性下降时复发风险高。阴道环（IVR）具长效和用户控制启停优势，欧洲药品管理局于2020年批准含达匹韦林的IVR，3D打印克霉唑IVR亦显示潜力；但多数IVR需高温处理原料药，处方和工艺需按药物优化，储库型设计常需多部件、控速鞘或药物特异性后装载。阴道pH为3.5–4.5，超过4.5可损害黏膜并促进感染，因此需保护制剂并维持pH。研究人员据此提出可通用、患者友好、无需为每种药物重新设计的中空装置。
研究人员开发了SLA打印的中空C形开口环，端部设两个孔，打印后经孔装载半固体凝胶，以克林霉素磷酸酯治疗细菌性阴道病（BV）为概念验证，考察孔径和凝胶黏度对释放的调控。结论是该平台可实现打印后装载和孔控释放，并将游离凝胶不足30 min的释放延长至至少5天，具扩展至其他药物类别的潜力。
关键技术方法：采用Blender 4.3设计C形中空装置（外径54 mm、截面直径6 mm、储库直径4.0 mm、壳厚1.0 mm、孔径0.5–2.0 mm），以Form 3底部SLA打印机（405 nm、25 μm分辨率）和BioMed Elastic 50A打印，层厚50 μm，异丙醇清洗20 min，60°C后固化30 min；用高效液相色谱（HPLC）定量克林霉素磷酸酯；用流变仪在37°C进行流动曲线、振幅扫描和三区间触变测试（3ITT）；进行几何测量、28天静态压缩和1000次压缩测试；在150 mL pH 4.75磷酸盐缓冲液、37±0.5°C、130 rpm下进行5天溶出并每日换液；辅以光镜、荧光和数字显微观察及20天短期稳定性。本研究未使用人体或动物样本队列。
研究结果：
4.1 Device development：经SLA打印并比较壳厚和储库尺寸，0.5 mm壳厚塌陷、1.0 mm壳厚稳定；储库体积增至2883.64 mm³，孔径打印精确；Xiaoyan Xu et al.的溶血评估显示材料溶血率为0.1±0.8%，低于5%阈值，药物仅经孔释放。
4.2 Preparation and characterization of clindamycin phosphate vaginal gel：以2%、3%、4% w/w Carbopol 974P NF制备三种凝胶，pH均处于3.5–4.5，甘油作保湿剂，三种凝胶仅聚合物浓度不同。
4.2.1 Rheological characterization：37°C流变显示剪切变稀和屈服应力；50 s^?1黏度（η₅₀）为702、1968、2639 mPa·s，η₅₀=194·C^1.95（R²=0.955），屈服应力（τ₀）为10.8、46.7、71.2 Pa，储能模量（G′）>损耗模量（G″）；3ITT中10 s恢复85/67/76%、300 s恢复94/70/90%，为弱触变。
4.2.2 Assay：HPLC测得药物含量为理论量90–110%，装载一致性可接受。
4.3 Development of combination product：经一孔注入凝胶至另一孔出现，确认单步充满；剪切变稀使高黏凝胶可经小孔手动注入，无气泡和泄漏，静止屈服应力保持凝胶；未评估长期ICH稳定性。
4.3.1 Filled weight, reservoir volume, and drug loading：称重和HPLC显示平均填充重量1.69±0.01 g，储库体积2883.64 mm³，实际载药量平均93.2±0.5%，与理论一致。
4.4 Mechanical tests：仅对安慰剂干态装置测试，以评价打印平台自身结构稳健性。
4.4.1 Geometric characterization：卡尺测量外径、截面直径、孔径和伸直长度，均与设计一致且变异小。
4.4.2 Static 28-day deformation testing：压缩至25±5%外径28天后15–20 s恢复100%，高于>90%可接受限。
4.4.3 1000-cycle compression testing：1000次压缩后无可见劣化并恢复100%外径，超过ISO 8009:2014的90%恢复标准；作者指出该标准对阴道环不完全适用。
4.5 Dissolution study：采用150 mL pH 4.75磷酸盐缓冲液、37°C、130 rpm、每日换液进行5天释放，维持漏槽条件，属区分性而非生物预测性试验。
4.5.1 Effect of pore size：Gel 2装载F1–F5时5天累积释放24.1–61.3%，随孔径单调增加，对数拟合Q₁₂₀=27.4·ln d+41.4（R²=0.984）；所有装置日均浓度高于MIC（0.12–16 μg/mL），F1约8–12 h达MIC，F1/F2全程相对标准偏差（RSD）<10%，F1释放最均匀（零级R²=0.965），120 h质量平衡96.3%。
4.5.2 Effect of gel viscosity：F1装载Gel 1–3时5天释放随Carbopol浓度增加而降低，Q₁₂₀=90.4·C^?1.11（R²=0.96）；游离凝胶30 min释放近100%，表明缓释来自储库限域和孔限交换；仅0.5 mm孔研究黏度，未确定与孔径交互。
4.5.3 Drug release kinetics：Korsmeyer–Peppas模型r²最高（0.991–0.998），n为0.45–0.89，仅作经验描述；释放分0–8 h水合/扩散、8–24 h挤压、24–120 h扩散/侵蚀三阶段；主效应模型Q₁₂₀=138·d^0.62·C^?1.12（R²=0.980），假设无交互，属外推。
4.6 Visual observation of drug release through pore openings：光镜、荧光和数字显微显示释放经两孔而非壁；F1 0 min见凝胶小穹顶、15–60 min仅弥散羽状，F5 60 min两孔均有凝胶；5天后壳无裂纹、分层或变形，孔开放。
4.7 Short-term stability of pre-filled devices：F1/Gel 2孔朝下20天无泄漏，质量变化2.2%，回收药物含量96.4%；不能替代正式ICH稳定性研究。
讨论部分总结：讨论强调该设计可在打印后单步填充，无需鞘装配、半环连接、封口或溶剂后装载，使药物装载与制造解耦并屏蔽阴道酸性环境；外径54 mm符合常见阴道环，壳厚和储库尺寸可调，孔径打印精确。释放由孔介导扩散和凝胶挤压/侵蚀共同控制，大孔释放更快但装置间变异增大，0.5 mm孔限速使F1最均匀；凝胶屈服应力有助储库内保持。局限包括仅在0.5 mm孔研究黏度、未量化两因素交互、三重复估计装置间变异、溶出非生物预测、未做长期ICH稳定性及运输模拟，研发中装置重复使用不等同临床单次使用。未来可用双因素析因、增加0.5 mm孔数、调Carbopol/甘油或孔内多孔塞等策略。
研究结论翻译：带工程化孔开口的中空阴道装置提供了储库平台，制剂在打印后装载，药物释放由打印几何控制。SLA打印装置尺寸可重复，并在长时间静态压缩和1000次压缩循环后完全恢复形状。孔径对克林霉素磷酸酯释放提供分级、可预测的控制；在固定0.5 mm孔时，凝胶黏度对5天释放量提供约2倍的进一步调节；使用黏度最低的凝胶时，0.5 mm装置达到1.5–2.0 mm装置的持续日释放，而无其加速早期阶段。凝胶在装置中的限域将克林霉素磷酸酯释放从游离凝胶不足30 min延长至至少5天。除治疗BV外，该平台可用于递送其他治疗剂；未来研究应考察其对避孕药、抗病毒药、抗真菌药和肽类等其他药物类别的适用性，并针对每个候选物进行适当处方优化。