68Ga-BED003 PET与[18F]DOPA PET在复发性甲状腺髓样癌患者中的对比：病灶检出率、定量影像特征及诊疗一体化潜力

《Frontiers in Nuclear Medicine》：FAP-targeted [68Ga]BED003-PET compared with [18F]DOPA-PET in patients with recurrent medullary thyroid carcinoma

　　

目的：复发性或晚期甲状腺髓样癌（MTC，medullary thyroid carcinoma）的分子影像仍具临床挑战性。[¹⁸F]DOPA-PET是既定参考标准，但其敏感性有限，并依赖肿瘤负荷和生物标志物水平。成纤维细胞激活蛋白（FAP，fibroblast activation protein）靶向PET已成为多种恶性肿瘤中有前景的影像方法。本研究旨在比较近期称为[⁶⁸Ga]OncoFAP-DOTAGA的[⁶⁸Ga]BED003-PET与[¹⁸F]DOPA-PET在复发性或晚期MTC患者中的病灶检出率和定量影像特征。方法：8例组织学证实MTC且因降钙素水平升高怀疑复发或进展的患者接受[¹⁸F]DOPA-PET和额外的[⁶⁸Ga]BED003-PET。所有患者在[¹⁸F]DOPA-PET中均呈现不确定结果。在患者层面和病灶层面进行比较分析。定量参数包括最大和平均标准化摄取值（SUV_max/SUV_mean，maximum/mean standardized uptake value）、代谢肿瘤体积（MTV，metabolic tumour volume）和最大肿瘤/背景比（TBR_max，maximum tumour-to-background ratio）。基于病灶FAP摄取探讨潜在诊疗一体化适用性。结果：两次PET采集的中位间隔为33天（范围7–56天）。共检出35个示踪剂高摄取病灶。[⁶⁸Ga]BED003-PET检出的病灶显著多于[¹⁸F]DOPA-PET（34/35[97%] vs. 16/35[46%]，P<0.001）。15个病灶（43%）在两种模态均阳性，19个（54%）仅[⁶⁸Ga]BED003阳性，1个（2.9%）仅[¹⁸F]DOPA阳性。定量分析显示[⁶⁸Ga]BED003的摄取和对比度显著更高，包括血池TBR_max高于[¹⁸F]DOPA（6.02 vs. 2.23，Bonferroni校正P<0.001）。结论：在这个小型MTC队列中，[⁶⁸Ga]BED003-PET在[¹⁸F]DOPA-PET结果不一致的患者中表现出更高的病灶检出和TBR。有必要开展前瞻性多中心验证。

研究背景与目的：MTC（medullary thyroid carcinoma，甲状腺髓样癌）是源于分泌降钙素的滤泡旁C细胞的罕见神经内分泌恶性肿瘤，约占甲状腺癌1–2%。手术是唯一潜在治愈手段，复发或转移性疾病按情况采用局部治疗和进展期系统治疗。随访中降钙素和CEA（carcinoembryonic antigen，癌胚抗原）是既定肿瘤标志物，分子影像对定位和指导治疗至关重要；颈部超声、CT和MRI仍是诊断随访的重要组成。PET（positron emission tomography，正电子发射断层显像）示踪剂中，[¹⁸F]DOPA是复发性MTC既定参考，但检出受降钙素水平、肿瘤负荷、病灶大小和位置影响，且临床可及性限于少数专科中心；SSTR（somatostatin receptor，生长抑素受体）PET常作为互补方法并可筛选PRRT（peptide receptor radionuclide therapy，肽受体放射性核素治疗）候选，但SSTR表达异质；[¹⁸F]FDG（fluorodeoxyglucose，氟脱氧葡萄糖）PET在更具侵袭性或低分化疾病中有附加价值，但比较研究示[¹⁸F]DOPA病灶检出一般优于SSTR-PET和[¹⁸F]FDG-PET，这些示踪剂在部分患者可互补。FAP（fibroblast activation protein，成纤维细胞激活蛋白）靶向PET在肿瘤学中兴起；MTC间质FAP表达提供生物学依据。初步资料示FAPI-PET较SSTR-PET更好检测远处转移，系统综述报告甲状腺癌FAP引导PET高检出率但证据有限；近期回顾性头对头研究比较[⁶⁸Ga]FAPI-PET与[¹⁸F]DOPA-PET在复发性MTC，报告[⁶⁸Ga]FAPI-PET检出更多转移和更高TBR（tumour-to-background ratio，肿瘤/背景比），支持进一步评估该靶点。[⁶⁸Ga]BED003是源自OncoFAP平台的FAP靶向示踪剂；OncoFAP为超高亲和力小分子FAP配体并已转化临床PET，在多种实体瘤中高摄取。本研究比较[⁶⁸Ga]BED003-PET与[¹⁸F]DOPA-PET在MTC患者中的病灶检出和定量影像特征，并讨论潜在诊疗一体化意义。

研究人员开展回顾性单中心研究，纳入12/23至12/24间疑似复发和/或转移MTC且两次PET间隔<60天患者；所有患者先[¹⁸F]DOPA-PET后[⁶⁸Ga]BED003-PET；均有降钙素升高和/或进展且与[¹⁸F]DOPA影像结果不符，因此需进一步影像；基于文献中较SSTR-PET更优检出率追加[⁶⁸Ga]BED003。无一般排除标准。8例组织学证实MTC；患者#1、#3、#5、#6曾在此前多癌种[⁶⁸Ga]BED003分析中报告（未详细，仅一例最大强度投影和参考SUV_max）。结论：该小型MTC队列中[⁶⁸Ga]BED003-PET在[¹⁸F]DOPA-PET结果不一致患者中检出更多病灶且TBR更高；FAP靶向PET可能为复发性或转移性MTC有前景的互补影像，需前瞻性多中心验证。

关键技术方法：单中心12/23—12/24回顾性队列。8例组织学证实MTC且疑似复发/进展、降钙素升高者接受[¹⁸F]DOPA-PET和[⁶⁸Ga]BED003-PET，间隔<60天，后者在[¹⁸F]DOPA后。PET/CT或PET/MRI采集，低剂量CT用于衰减校正或相应MRI序列；两名资深核医学医师和一名资深放射科医师共识判读，并与形态影像及既往/随访影像比较；测量标准化摄取值（SUV_max/SUV_mean）、MTV（metabolic tumour volume，代谢肿瘤体积）及血池、肺、肝、肌肉参考区TBR_max；统计用精确McNemar检验、Clopper-Pearson区间、对数转换线性混合效应模型及Bonferroni/Benjamini-Hochberg校正。

研究结果：
患者层面分析：两模态中位间隔33天（7–56天）。[¹⁸F]DOPA和[⁶⁸Ga]BED003阳性病灶分别见于7/8（87.5%）和6/8（75%）患者。患者#1、#2、#4、#6、#7中[⁶⁸Ga]BED003-PET检出更多示踪剂高摄取病灶；#3两者相同；#7左肾上腺增生有[¹⁸F]DOPA摄取而无[⁶⁸Ga]BED003摄取；#8无[¹⁸F]DOPA高摄取但纵隔淋巴结对称低[⁶⁸Ga]BED003摄取，内镜支气管超声引导经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）示炭末沉着慢性炎症无恶性；#5[⁶⁸Ga]BED003-PET漏诊一个锁骨上淋巴结转移，该灶[¹⁸F]DOPA低摄取。患者层面比较示[⁶⁸Ga]BED003在多数患者检出更多病灶，但存在假阳性和漏诊。
病灶层面分析：35个示踪剂高摄取病灶中，[¹⁸F]DOPA阳性16/35（45.7%；95%CI 28.8–63.4），[⁶⁸Ga]BED003阳性34/35（97.1%；95%CI 85.1–99.9）；两者均阳性15/35（42.9%），仅[⁶⁸Ga]BED003阳性19/35（54.3%），仅[¹⁸F]DOPA阳性1/35（2.9%）；[⁶⁸Ga]BED003显著更多（34 vs. 16；P<0.001）。按类型分别为淋巴结16（11/16 vs.15/16）、骨7（4/7 vs.7/7）、肺6（1/6 vs.6/6）、肝5（0/5 vs.5/5）、局部复发1（0/1 vs.1/1）。排除最长间隔患者#5（56天）后结果稳健（34 vs.15；P<0.001）。
定量分析：未观察扫描仪相关显著效应；较长扫描间隔未导致[⁶⁸Ga]BED003/[¹⁸F]DOPA相对差异增加，部分参数相对比值反而下降，反对间隔疾病进展解释更高摄取。中位SUV_max和SUV_mean为[⁶⁸Ga]BED003 6.62 vs.[¹⁸F]DOPA 2.1，SUV_mean 3.9 vs.1.5（均Bonferroni校正P<0.001）。5/35（14.3%）病灶在3/7（42.9%）患者中[⁶⁸Ga]BED003 SUV_max≥10，但无患者在>50%病灶中SUV_max≥10。中位MTV 1.38 vs.1.06 cm³（Bonferroni校正P=0.0033）。四个TBR均显著更高，如肝TBR_max 9.83 vs.0.94、血池TBR_max 6.02 vs.2.23（均Bonferroni校正P<0.001）。
组织病理确认及后续临床管理：5/8（62.5%）患者获病理确认。患者#1切除活检确认肝V段MTC转移为[¹⁸F]DOPA阴性/[⁶⁸Ga]BED003阳性，肾上腺切除示嗜铬细胞瘤为[¹⁸F]DOPA阳性/[⁶⁸Ga]BED003阴性；#2 EBUS-TBNA确认局部MTC复发和左肺门淋巴结转移，局部复发[¹⁸F]DOPA阴性；#5淋巴结清扫确认左锁骨下MTC淋巴结转移为[¹⁸F]DOPA阳性/[⁶⁸Ga]BED003阴性；#7肝段切除确认两个肝MTC转移均[¹⁸F]DOPA阴性/[⁶⁸Ga]BED003阳性；#8肺门淋巴结活检示炎症/炭末沉着无恶性。后续：#2立体定向放疗后降钙素由128降至99.1 pg/mL、CEA由3.4降至2.0 ng/mL；#7肝段切除后selpercatinib使降钙素由274降至5.5 pg/mL、CEA由51降至22.3 ng/mL；#6开始denosumab骨保护；#3、#4、#8主动监测；#1肝病灶活检排除嗜铬细胞瘤转移并确认MTC转移后主动监测和随访。总体[⁶⁸Ga]BED003-PET影响3例（#2、#6、#7）后续管理，#1促使额外诊断澄清。

讨论总结：尽管多种影像可用，复发/转移MTC定位分期仍困难。本组8例中[⁶⁸Ga]BED003-PET较[¹⁸F]DOPA-PET检出更多病灶且病灶摄取、MTV和TBR更高，支持FAP靶向PET作为MTC有前景的互补影像。结果与近期FAP靶向数据一致：Ballal et al.报告[⁶⁸Ga]Ga-DOTA.SA.FAPi较[⁶⁸Ga]Ga-DOTANOC PET/CT更优病灶检出；Hescheler et al.报告[⁶⁸Ga]FAPI与[¹⁸F]DOPA PET/CT头对头比较，FAPI-PET检出率和TBR更高，尤其淋巴结、肝和肺转移；本研究扩展至[⁶⁸Ga]BED003。肝和肺病灶差异最相关：肝MRI可疑病灶可[¹⁸F]DOPA无高于肝背景摄取而[⁶⁸Ga]BED003局灶高摄取；[¹⁸F]DOPA肝胆生理活性降低病灶显像，FAPI肝背景低、TBR高；但FAP摄取非肿瘤特异，肝纤维化、炎症、治疗后改变和良性肝肿瘤可FAP阳性，如#4肝病灶按典型MRI和长期稳定最可能血管瘤；#8对称[⁶⁸Ga]BED003阳性纵隔淋巴结病为组织学证实炭末沉着，说明FAPI-PET阴性不能可靠排除MTC，炎症性成纤维细胞激活（如结节病）也需谨慎。肺转移可[¹⁸F]DOPA阴性而[⁶⁸Ga]BED003强阳性，小病灶易受呼吸运动和部分容积效应影响，可能低估摄取；[⁶⁸Ga]BED003高摄取和低肺背景可改善低体积肺病变可视化。骨转移更明显或仅[⁶⁸Ga]BED003可见。[¹⁸F]DOPA-PET陷阱包括MEN2综合征或疑似遗传病中嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、肾上腺髓质或肾上腺增生摄取；#1组织学证实嗜铬细胞瘤、#7肾上腺增生均高[¹⁸F]DOPA而无[⁶⁸Ga]BED003。早期[¹⁸F]DOPA显像方案在复发性MTC安全且有诊断相关性或略优，本研究未行早期采集，未来应标准化早期和晚期方案。诊疗一体化方面，SSTR-PET已作为PRRT（[¹⁷⁷Lu]DOTATATE或相关SSTR配体）筛选工具，但PRRT非常规标准；FAP靶向放射配体治疗可能为足够FAP表达患者的附加策略；[⁹⁰Y]FAPI-46初步经验示可行但需高肿瘤摄取，SUV_max≥10在>50%病灶为实用筛选标准；本队列仅5/35（14.3%）病灶[⁶⁸Ga]BED003 SUV_max≥10，见于3/7（42.9%）转移患者，但无患者>50%病灶SUV_max≥10，故无人满足先前患者层面摄取标准；中位病灶SUV_max 6.62；小病灶部分容积效应可能低估SUV_max，应用摄取阈值需考虑；总体提示对许多现有短滞留FAPI治疗化合物摄取可能不足，限制其用于选择病例；新化合物改善生化特性可促进更持久靶向结合，可能拓宽诊疗应用。局限包括单中心回顾性、小队列、非全部病灶病理确认；病灶分类依赖CT、MRI、随访和临床解释的复合参考标准，不能完全排除纳入偏倚和观察者偏倚；[¹⁸F]DOPA总在[⁶⁸Ga]BED003前，间隔疾病进展可能影响比较；但敏感性分析排除最长间隔并建模扫描间隔结果一致，未提示较长间隔相对比值差异增加；队列在[¹⁸F]DOPA PET因生化或影像不足后选择额外[⁶⁸Ga]BED003，引入谱偏和选择偏，可能贡献检出率差异幅度，限制向未选择复发性MTC人群推广；8例中4例曾纳入多癌种[⁶⁸Ga]BED003分析，但本配对头对头和病灶分析未报告；无早期[¹⁸F]DOPA采集、FAP免疫组化或病灶剂量学。尽管有局限，[⁶⁸Ga]BED003可能为有用互补影像，尤其[¹⁸F]DOPA PET诊断信息不足者。研究结论翻译：在这个小型MTC队列中，[⁶⁸Ga]BED003-PET显示出更高的病灶检出和更高的TBR对比，在[¹⁸F]DOPA-PET结果不确定的患者中增加额外临床价值。因此，FAP靶向PET可能代表复发性或转移性MTC有前景的互补影像方法。