心房颤动合并瓣膜性心脏病：基于UK Biobank的遗传易感性影响评估

《JACC: Advances》：Atrial Fibrillation in Valvular Heart Disease: Assessing the Impact of Genetics in the UK Biobank

　　

背景：心房颤动（atrial fibrillation, AF）在瓣膜性心脏病（valvular heart disease, VHD）中通常被归因于压力或容量超负荷导致的心房重构，但遗传易感性的独立贡献仍不明确。目标：研究人员评估了先前开发的AF多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）在UK Biobank不同VHD亚型中的预测价值。方法：在这项前瞻性队列研究（UK Biobank，2000-2022年）中，事件性AF和VHD状态通过ICD编码定义。VHD亚型包括二尖瓣（mitral valve, MV）疾病（二尖瓣脱垂[mVP]、二尖瓣反流、二尖瓣狭窄）和主动脉瓣（aortic valve, AV）疾病（主动脉瓣狭窄、主动脉瓣反流）。PRS按五分位数分类，并分为低、中、高组。结果：在452,841名具有可用PRS的参与者中，385名患有二尖瓣脱垂（MVP），1,058名患有二尖瓣反流，81名患有二尖瓣狭窄，421名患有主动脉瓣反流，509名患有主动脉瓣狭窄。在Cox模型中，PRS与MV疾病中的事件性AF独立相关（中PRS HR：1.7，P=0.03；高PRS HR：2.3，P=0.002），其中在MVP中效应最强（高PRS HR：3.1，P=0.03）。在AV疾病中，PRS与AF风险无显著相关（中、高PRS分别为P=0.93和P=0.07）。交互分析证实了在AV疾病中PRS效应减弱或缺失（中、高PRS分别为P=0.04和P=0.004），而在MV疾病中未观察到显著交互作用（分别为P=0.80和P=0.11）。结论：在VHD中，AF PRS可预测AF风险，但遗传影响因亚型而异。AV疾病表现出极小的遗传贡献，提示主要为血流动力学风险；而MV疾病——尤其是MVP——显示出显著的遗传影响。

心房颤动（atrial fibrillation, AF）是全球影响超过5000万人的常见心律失常。在瓣膜性心脏病（valvular heart disease, VHD）患者中，AF的患病率明显升高，约为17%。既往观点认为，VHD相关AF主要归因于压力或容量超负荷引起的心房重构，但遗传易感性在其中的独立贡献尚不清楚。全基因组关联研究已发现超过100个与AF易感性相关的遗传位点，并据此发展了整合多个变异累积效应的多基因风险评分（polygenic risk score, PRS）。PRS在普通人群中可改善AF风险预测，但其在VHD这一AF高风险人群中的价值尚未被充分研究。不同VHD亚型导致AF的病理生理机制存在差异：二尖瓣狭窄（mitral stenosis, MS）通过左心房压力升高引起心房扩张与结构重构；二尖瓣反流（mitral regurgitation, MR）导致左心房容量超负荷和显著扩张；主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）和主动脉瓣反流（aortic regurgitation, AR）主要影响左心室，但继发的左心房改变也可促进AF。心房心肌病（以结构、构型和电生理改变为特征）是VHD相关AF的常见基础机制，但不同VHD亚型中AF患病率的差异提示遗传因素的贡献可能不同。为此，研究人员利用UK Biobank这一包含约50万英国参与者遗传、生活方式和健康信息的大型前瞻性队列，评估了既往开发的AF PRS在不同VHD亚型中预测AF的价值。

研究人员在UK Biobank前瞻性队列（2006–2010年招募，随访至2022年）中，纳入452,841名具有可用PRS的参与者，排除了基线存在AF或既往接受瓣膜干预者，通过ICD-9/10编码和程序编码定义事件性AF及VHD亚型（包括二尖瓣脱垂[MVP]、MR、MS、AR和AS）。PRS按五分位分为低、中、高三组。主要发现为：在VHD患者中，AF发生率显著高于普通人群（11.5/1,000人年 vs 2.4/1,000人年）；PRS对AF风险的预测作用呈现亚型特异性——在二尖瓣疾病（mitral valve disease, MVD）中，AF PRS与AF风险显著相关，尤其在MVP中效应最强；而在主动脉瓣疾病（aortic valve disease, AVD）中，PRS与AF风险无显著关联，交互分析进一步证实AVD中PRS效应减弱或缺失。这些结果表明，遗传易感性对VHD相关AF的贡献因瓣膜病变类型而异。

研究人员采用的主要技术方法包括：使用UK Biobank前瞻性队列数据（包含约50万名40–69岁英国成年人，2006–2010年招募，随访至2022年，数据链接至英国国家医疗服务体系记录）；AF PRS基于先前验证的全基因组PRS，采用LDPred算法（调优参数ρ=0.003）构建，并按五分位分组；VHD状态和事件性AF通过ICD-9/10编码及程序编码确定；应用Cox比例风险回归模型，调整年龄（以age+age²多项式形式）、性别、种族、收缩压、肥胖、吸烟、血脂异常、糖尿病、冠心病、心力衰竭等协变量，并将瓣膜干预作为时间依赖变量；通过交互分析检验PRS与VHD亚型对AF风险的修饰作用；使用Harrell's C-index和Royston's R²评估PRS的增量预测价值。

研究结果部分：

**人群特征**：在452,841名参与者中，VHD亚型人数分别为：MVP 385例、MR 1,058例、MS 81例、AR 421例、AS 509例。VHD患者较无VHD者年龄更大、合并症更多，AF发生率（14.1%）显著高于无VHD者（3.0%）。三个PRS组间的临床特征、合并症及VHD亚型分布无显著差异，提示PRS独立于临床特征。

**遗传与AF发生率**：在普通人群和VHD人群中，AF发生率均随PRS风险分组升高而增加。VHD患者中，低、中、高PRS组的AF发生率分别为8.3、10.8和16.1/1,000人年；普通人群相应为1.1、2.2和4.5/1,000人年（P<0.001）。VHD患者AF总体发生率11.5/1,000人年，远高于普通人群。

**不同瓣膜性心脏病中AF发生的预测因素**：在多变量Cox模型中，MVD患者中PRS与AF独立相关，中PRS组HR为1.7（95% CI：1.1–2.7，P=0.03），高PRS组HR为2.2（95% CI：1.3–3.7，P=0.002）。MR患者中中、高PRS组HR分别为1.93（P=0.02）和2.07（P=0.02）；排除MVP后的MR中结果相似。MVP患者中高PRS组HR达3.0（95% CI：1.1–8.4，P=0.03），为各亚型中最强。相比之下，AVD患者中PRS与AF无显著关联（中PRS HR=1.0，P=0.93；高PRS HR=1.6，P=0.08）；AS亚型中亦无显著关联。交互分析显示，与普通人群相比，AVD组中PRS对AF的效应显著减弱或缺失（中PRS HR=0.55，P=0.039；高PRS HR=0.39，P=0.004），而MVD组无显著交互（P=0.80和0.11）。在区分度方面，加入AF PRS可显著改善总体VHD队列及MVD患者的Harrell's C-index（ΔC分别为0.008，P=0.002和0.015，P=0.003），但AVD亚组未见显著改善（ΔC=0.009，P=0.128）。

讨论部分总结：VHD中的AF机制复杂，涉及血流动力学应激、结构重构和潜在遗传易感性的共同作用。在AVD中，AS引起的左心室肥厚和充盈压升高导致左心房扩张和纤维化，血流动力学改变可能掩盖遗传效应，因此AF主要受获得性结构-血流动力学因素驱动，PRS增量价值有限。在MVD中，MR相关的容量超负荷和心房纤维化等结构改变与遗传易感性协同，AF PRS可独立预测AF风险，尤其在MVP中，提示存在与瓣膜反流严重程度无关的遗传性心房心肌病。从临床角度看，在MVD（特别是MVP）患者中，AF PRS有助于识别心律失常高风险个体，可能支持更积极的节律监测和卒中预防策略。研究局限性包括UK Biobank以欧洲血统为主、缺乏超声心动图数据、部分亚组事件数较少导致统计效力受限，以及依赖ICD编码可能存在错分等。

研究结论：该研究强调了遗传易感性对AF的贡献在VHD亚型间存在显著差异，在MV疾病和MVP中影响尤为突出。AF PRS可有效对MV疾病患者的AF风险进行分层，而AS中的AF似乎主要由非遗传因素（如结构重构）驱动。将PRS纳入临床实践可能细化VHD——特别是二尖瓣病变——患者的AF风险分层，并促进个体化管理。未来研究应聚焦于这些关联的潜在机制，并联合遗传与临床风险模型以改善患者预后。