免疫检查点抑制剂治疗患者中高敏心肌肌钙蛋白T与I不一致的患病率、相关因素及预后意义

《JACC: CardioOncology》：High-Sensitivity Cardiac Troponin T and I Discordance in Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors

　　

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗期间常规进行连续肌钙蛋白监测，但指南并未明确应测量高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）还是高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）。与心脏特异性的hs-cTnI不同，hs-cTnT可能升高源于非心脏来源。本研究旨在确定hs-cTnT/hs-cTnI检测结果不一致的患病率及时间稳定性，识别其临床相关因素，并评估门诊接受ICI治疗患者的预后意义。在这项前瞻性单中心队列研究中，研究人员对开始ICI治疗的患者在基线及1个月时于同一批储存样本中进行了配对hs-cTnT（罗氏Elecsys）和hs-cTnI（西门子Atellica）测量。研究设计上排除了经裁定为ICI相关心肌炎或肌炎的患者。在433名具有配对基线测量结果的患者中，hs-cTnT升高者占37.9%，hs-cTnI升高者占1.8%；158名（36.5%）结果不一致（hs-cTnT升高而hs-cTnI正常），267名（61.7%）两者均正常（κ=0.036）。在329名同时具有基线及1个月配对数据的患者中，不一致患病率保持不变（38.3% vs 38.0%；McNemar P>0.99）。独立相关因素为年龄较大、男性和慢性肾脏病（均P<0.05）。在中位随访30.1个月（反向Kaplan-Meier法）期间，hs-cTnT升高与全因死亡率相关（调整后HR：1.35；95% CI：1.00-1.81；P=0.048）；231例死亡中仅8例（3.5%）为心脏性死亡。在接受ICI治疗的癌症门诊患者中，超过三分之一患者表现为hs-cTnT升高而hs-cTnI正常：这是一种在ICI暴露前即已存在、稳定且非特异性的模式，与非心脏来源一致，而非急性心脏损伤。hs-cTnI是更具心脏特异性的检测方法；两种肌钙蛋白的配对基线测量可能有助于在怀疑心肌炎时为后续的升高提供判读背景。

免疫检查点抑制剂治疗患者中高敏心肌肌钙蛋白T与I不一致的临床意义——一项前瞻性队列研究解读

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已革新癌症治疗，但可触发心血管和骨骼肌免疫相关不良事件。ICI相关心肌炎作为最令人担忧的心血管并发症，病死率高达25%至50%，这推动了在ICI治疗期间采用连续肌钙蛋白监测以早期识别心肌炎。然而，2022年欧洲心脏病学会指南、美国心脏病学会及美国临床肿瘤学会指南均未明确指定应测量高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）还是高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）。该选择至关重要，因为两种检测方法的组织特异性不同：心肌肌钙蛋白I（TNNI3）仅由心肌细胞表达，而心肌肌钙蛋白T（TNNT2）可能因骨骼肌重表达、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）所致清除率降低等非心脏来源升高。ICI治疗可诱发肌炎，且ICI心肌炎患者常合并骨骼肌病变，这为hs-cTnT与hs-cTnI不一致创造了特定条件；临床显性肌毒性中hs-cTnT可持续升高数月，但ICI治疗是否会在无症状的多数患者中诱导hs-cTnT升高此前尚属未知。

为此，研究人员开展了一项前瞻性单中心队列研究，旨在确定接受ICI治疗的门诊患者中hs-cTnT与hs-cTnI不一致的患病率、时间稳定性，识别其临床相关因素，并评估其对全因死亡率的预后意义。该研究发表于《JACC: CardioOncology》。研究样本来自密歇根大学Rogel癌症中心的Michigan Immunotherapy Cardiovascular Research Study；研究人员于2023年3月至2024年12月连续入组开始新ICI治疗的成人患者，并在设计上排除了经裁定为ICI相关心肌炎或肌炎的患者。关键技术方法包括：在同一存储血样中配对测量hs-cTnT（Roche Elecsys法）和hs-cTnI（Siemens Atellica法）；依据制造商99%分位数上限参考限值定义肌钙蛋白升高，并进行性别特异性阈值的敏感分析；采用Cohen's kappa评估检测间一致性，McNemar检验比较升高比例；构建线性混合效应模型评估生物标志物随时间变化的纵向轨迹；采用多变量逻辑回归识别临床相关因素；采用Cox比例风险模型评估基线肌钙蛋白状态与死亡风险的关联，并进行多项预设敏感分析。

研究结果如下。
**研究组：** 共433名患者具有配对基线测量数据并构成主要分析队列。中位年龄67岁，55.0%为男性；最常见癌症为泌尿生殖系统（18.9%）及头颈/皮肤鳞状细胞癌（17.3%）。中位随访30.1个月（反向Kaplan-Meier法），231例死亡，其中仅8例（3.5%）为裁定心脏性死亡。
**肌钙蛋白分布和升高率：** 基线时hs-cTnT升高者占37.9%，而hs-cTnI升高者仅占1.8%，两者相差约20倍（McNemar P<0.001）。1个月时升高比例仍相似（40.1% vs 3.6%）。
**TnT/TnI一致性：** 基线配对测量显示，61.7%的患者两者均正常，36.5%为TnT+/TnI?不一致（hs-cTnT升高而hs-cTnI正常），1.4%两者均升高，0.5%为TnI+/TnT?；检测间一致性几乎为零（κ=0.036）。在329名基线和1个月均有分类数据的患者中，不一致患病率未变（38.3% vs 38.0%；McNemar P>0.99）。不一致患者中，可获取肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase，CPK）数据的22人中有19人（86.4%）CPK水平正常，提示缺乏急性骨骼肌损伤证据。
**纵向轨迹：** 线性混合效应模型显示，hs-cTnI浓度平均比hs-cTnT低约65%（β=-1.04）。从基线到1个月，两种肌钙蛋白浓度无显著变化趋势，时间点与生物标志物的交互作用不显著，提示二者轨迹平行且稳定。
**不一致的临床相关性：** 多变量逻辑回归（比较TnT+/TnI?与两者正常）显示，年龄较大（每10年OR: 2.24）、男性（OR: 3.06）和CKD（OR: 2.30）是不一致的独立相关因素；抗程序性死亡配体1（PD-L1）治疗与较低不一致风险相关（OR: 0.38）。模型C统计量为0.792。在加入冠状动脉疾病、心力衰竭等变量的敏感性模型中，心力衰竭成为额外相关因素（OR: 4.32）。
**生存分析：** 基线hs-cTnT升高与较差的全因生存率相关（中位生存19.2 vs 29.2个月；log-rank P=0.004）。在完全调整的Cox模型中，hs-cTnT升高与全因死亡风险增加独立相关（调整后HR: 1.35；95% CI: 1.00-1.81；P=0.048）。基线hs-cTnI升高与死亡风险无显著相关（调整后HR: 0.91）。TnT+/TnI?组与两者正常组相比的死亡风险差异未达到统计学显著（调整后HR: 1.31；P=0.077）。
**敏感分析：** 所有预设敏感分析中TnT+/TnI?不一致模式均存在，基线不一致率范围25.4%至36.7%。应用性别特异性URLs后不一致率降低但仍存在（25.4%），主要由男性hs-cTnT在14-21 ng/L区间被重新分类驱动。不一致率在泌尿生殖系统癌症亚组最高（52.4%），在肺癌亚组最低（29.3%）。

讨论部分指出，该不一致现象具有明确的生物学基础：TNNT2在病变骨骼肌中可发生重表达而TNNI3不表达，CKD亦降低hs-cTnT的肾脏清除。ICI治疗本身不太可能驱动无症状性hs-cTnT升高，因为不一致在ICI暴露前即已存在，且不一致患者的CPK水平多正常，患病率在1个月内保持稳定。hs-cTnT与全因死亡率的关联更可能反映其作为“心肌肌肉”生物标志物综合反映衰弱和合并症负担，而非主要反映急性心脏损伤（心脏性死亡仅占总死亡例数的3.5%）。研究结论可翻译为：在接受ICI治疗的门诊患者中，hs-cTnI和hs-cTnT不可互换；本队列中超过三分之一的孤立性hs-cTnT升高先于ICI暴露存在，且与慢性非心脏来源一致。hs-cTnI是更具心脏特异性的检测方法，配对基线测量hs-cTnT和hs-cTnI可为怀疑心肌炎时的后续升高提供判读背景。