右侧尾状核灰质变化追踪忧郁型难治性抑郁症加速式重复经颅磁刺激后的精神运动恢复

《Journal of Affective Disorders》：Right putaminal gray matter change tracks psychomotor recovery after accelerated iTBS in melancholic treatment-resistant depression

　　

•基线时右侧苍白球灰质体积（GMV）增大是忧郁型治疗抵抗性抑郁症（TRD）的特征。
•活动性aiTBS与右侧苍白球灰质体积变化同精神运动恢复相关联。
•右侧苍白球灰质体积的增加追踪了早期的精神运动改善。
•苍白球灰质体积变化对早期精神运动改善具有特异性。

引言
重度抑郁症（MDD）是一种常见的致残性疾病，且相当大比例的患者对标准药物治疗和心理治疗反应不足，从而导致治疗抵抗性抑郁（TRD）（Ruberto等，2020；Rush等，2006；Voineskos等，2020）。TRD与持续性症状、明显的功能损害及不良的长期预后相关（McAllister-Williams等，2020；Oliveira-Maia等，2024），这凸显了对能够在临床可行时间范围内有效改善抑郁症状的干预手段的需求。重复经颅磁刺激（rTMS）已成为一种成熟的抑郁治疗选择，尤其适用于对一线治疗获益不足的患者（Lefaucheur等，2020）。在现有方案中，间歇性theta爆发刺激（iTBS）因能以显著缩短治疗时长的方式达到与传统rTMS相当的反抑郁效果而日益受到关注（Blumberger等，2018）。加速iTBS（aiTBS）方案在此基础上进一步发展，通过在短暂治疗窗口内每天进行多次刺激，旨在加速症状改善（Chen等，2023）。这一方法尤其与治疗抵抗性抑郁相关，因为在TRD中延迟获得治疗效果会带来可观的临床代价（Oliveira-Maia等，2024）。新兴证据表明，aiTBS可在数日至一周内诱发反抑郁效果（Lefaucheur等，2025）。然而，这种早期临床变化的神经机制仍未得到充分理解。重要的是，早期治疗效果可能在不同抑郁症状维度上有所不同，因此研究那些与动机、行为激活和运动输出密切相关症状尤为相关（Schrijvers等，2012）。

精神运动迟滞在这一点上尤为相关。作为忧郁型抑郁的核心特征，它包括运动减缓、言语减少、主动性降低、行为活力减弱以及动机驱动受损（Schrijvers等，2012）。这些障碍提示了情感、动机与运动过程交界处的功能失调。在忧郁型抑郁中，精神运动迟缓常与快感缺失和奖赏反应性降低共存，提示将动机显著性转化为行动的神经系统出现了紊乱（Fletcher等，2015；Liu等，2016）。精神运动迟滞也可能代表一个部分独立的、对治疗敏感的领域，因为既往针对药物抵抗性忧郁型抑郁的研究显示，左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）高频（HF）rTMS即使在计入总体抑郁症状改善后仍能减轻精神运动迟滞（Baeken等，2010）。除其参与情感和执行调节外，DLPFC也涉及运动计划与行为动作控制，且前额叶刺激已被证明即使在没有明显情绪变化的情况下也能调节精细运动表现（Baeken等，2012）。这使得精神运动变化成为早期治疗反应的一个合理标志，并且相较于单一的整体抑郁严重程度，它可能是一个在机制上更具信息价值的结局指标。临床前研究进一步表明，加速HF-rTMS可增强自发性运动活动，支持强化刺激方案可能激活与精神运动功能相关的神经系统的观点（El Arfani等，2017）。此外，TRD的临床研究表明，精神运动表现在应答者和部分应答者中有所改善，但在无应答者中未见改善，这支持精神运动功能作为一个具有临床意义的、对治疗敏感的领域（Robin等，2024）。

一个理解这些症状的相关框架涉及多巴胺系统。多巴胺参与奖赏预期、努力分配、行动启动和行为活力（Beierholm等，2013；Da Silva等，2018）。多巴胺信号传导异常长期以来被认为与快感缺失、动机降低、疲劳及精神运动减缓等抑郁症状相关（Belujon和Grace，2017；D'Onofrio等，2024）。在动机和动作受损突出的忧郁型抑郁中，这些关联可能尤为显著（Fletcher等，2015；Liu等，2016）。从这一视角看，对aiTBS的早期反应可能部分涉及对支持目标导向行为激活性与启动的多巴胺敏感环路调节。在大鼠中，加速HF-rTMS增加了运动活动，并伴随适度的纹状体神经化学变化，为加速刺激可能通过纹状体机制影响运动行为的假设提供了初步支持（El Arfani等，2017）。近期针对MDD患者的研究开始考虑运动相关皮层靶点是否可作为与标准DLPFC方案并行的治疗性靶点（Hu等，2024）。

在这一框架内，纹状体是一个相关的候选神经基质。作为皮层-基底节-丘脑-皮层环路中的核心节点，纹状体支持奖赏处理、强化学习、基于努力的决策，以及将动机信号整合为运动输出（Liljeholm和O'Doherty，2012；Cox和Witten，2019）。近期安慰剂对照证据进一步表明，iTBS和10-Hz rTMS均可改变MDD患者的皮层-纹状体连接，支持额纹状体环路作为反抑郁神经调节生物学基质的相关性（Li等，2025）。汇聚的神经影像证据提示额纹状体异常与抑郁相关，尤其是在与快感缺失、动机受损和精神运动变化相关的症状维度上（Frank，2025；Park等，2025；Wüthrich等，2024；Zhao等，2024）。纹状体的不同亚区参与奖赏处理、动作选择、运动准备和行为执行（Cox和Witten，2019；Banwinkler等，2024）。因此，纹状体代表忧郁型抑郁中精神运动迟滞的一个合理神经基质，也是治疗相关神经可塑性的候选位点。

尽管rTMS方案通常靶向皮层区域，其效应可超越刺激位点。对经典反抑郁靶点DLPFC的刺激可能通过跨突触及系统水平机制调节分布广泛的额纹状体网络（Kang等，2016；Du等，2018）。神经影像研究表明，左侧DLPFC上的aiTBS可调节抑郁患者的奖赏相关环路，且这些效应会随快感缺失等症状维度而变（Duprat等，2018）。TRD中的静息态fMRI研究发现，左侧DLPFC与执行纹状体之间较高的基线功能连接可预测对左侧前额叶TMS的更好反抑郁反应，提示完整的额纹状体耦合可能对治疗疗效至关重要（Avissar等，2017）。这些发现提示，加速前额叶刺激可能影响与动机和行为功能失调相关的分布式额纹状体系统，从而为在忧郁型TRD中考察纹状体基质提供机制性理由。因此，早期临床获益可能不仅与皮层调节有关，也与支持行为激活的多巴胺敏感额纹状体系统中的变化有关。鉴于MDD（尤其是忧郁型抑郁）中的精神运动迟滞与多巴胺功能异常相关，前额叶刺激后的精神运动变化可在这一额纹状体框架内加以解释（Schrijvers等，2012）。

因此，本研究考察了治疗抵抗性忧郁型抑郁中的纹状体灰质体积异常，并检验aiTBS治疗后治疗相关的纹状体灰质体积（GMV）变化是否与精神运动恢复相关。首先，我们假设忧郁型TRD在基线时与纹状体GMV改变相关。其次，我们假设基线分析所识别的纹状体区域内GMV变化与活动性aiTBS治疗后精神运动迟滞的临床改善相关，但在假刺激后则无此关联。

部分摘要
参与者
健康对照者的纳入标准为：使用荷兰语，年龄18至65岁，且无当前或既往神经、躯体或精神疾病史，无物质使用障碍史，且无MRI或TMS禁忌症。据此招募了77名健康对照（HC）用于基线比较。

患者的纳入标准为：年龄18至65岁，使用荷兰语，身体健康状况良好，并符合DSM-IV重度抑郁症标准，伴有……

临床与人口学特征
患者与健康对照者在年龄上无显著差异（t = ?0.31, p = 0.74）。然而，健康对照组的女性比例高于TRD组（χ2 = 4.64, p = 0.031）。在纵向TRD队列中，活动组与假刺激组在年龄、性别、基线HDRS-17评分或基线CORE评分上均无显著差异（所有 p > 0.05）。表1总结了基线病例-对照样本的人口学特征，以及……人口学与临床……

讨论
本研究提供了进一步证据，表明苍白球与忧郁型治疗抵抗性抑郁相关，并参与aiTBS治疗后的早期临床变化。首先，与健康对照者相比，患者的右侧苍白球灰质体积更大，提示在忧郁型TRD中该纹状体区域存在结构差异。其次，在活动性aiTBS组内，右侧苍白球GMV变化与精神运动迟滞的改善相关，……

结论
总之，本研究提示右侧苍白球在忧郁型治疗抵抗性抑郁中存在结构改变，且加速左侧前额叶aiTBS与治疗相关的苍白球GMV变化相关。右侧苍白球GMV增加幅度越大，精神运动迟滞改善越明显；而对于整体抑郁严重程度则未观察到可比的关联。这些发现支持了涉及行为……的额纹状体系统的相关性

CRediT作者贡献声明
Deng Mao（邓毛）：写作——审阅与编辑，写作——原稿，可视化，方法学，形式分析，概念化。
Guo-Rong Wu（吴国荣）：写作——审阅与编辑，方法学，形式分析。
Beatriz Araújo Cavendish：写作——审阅与编辑。
Stefanie De Smet：写作——审阅与编辑。
Sara De Witte：写作——审阅与编辑，项目管理。
Chris Baeken：写作——审阅与编辑，指导，概念化。

利益冲突声明
作者声明不存在已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢
本研究由中国国家自然科学基金（项目编号 62271415、61876156）资助。本研究还得到了伊丽莎白女王医学神经科学基金会、通过科学与技术创新机构（IWT）——弗拉芒研究基金会（FWO）的一部分——应用生物医学（TBM）资助、PrevenD项目2.0（T000720N）以及FWO项目G011018N的支持。本研究还得到了WEAVE高级——FWO项目（G0AA926N）的资助，以及BRAINN……

Deng Mao | Guo-Rong Wu | Beatriz Araújo Cavendish | Stefanie De Smet | Sara De Witte | Chris Baeken