《Journal of Affective Disorders》：Stage-dependent gray matter morphological alterations across the clinical spectrum of depressive disorder
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•抑郁症中的灰质变化遵循特定阶段的轨迹。•早期阶段表现为额叶-边缘系统和默认模式网络灰质体积（GMV）改变的混合模式。•慢性抑郁症表现为GMV减少，未见显著增加。•年龄对抑郁症中左侧与右侧前颞叶GMV的影响存在差异。引言重度抑郁症（MDD）以持续的低情绪和快感缺失为特征，是全
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抑郁症中的灰质变化遵循特定阶段的轨迹。
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早期阶段表现为额叶-边缘系统和默认模式网络灰质体积（GMV）改变的混合模式。
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慢性抑郁症表现为GMV减少，未见显著增加。
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年龄对抑郁症中左侧与右侧前颞叶GMV的影响存在差异。
引言
重度抑郁症（MDD）以持续的低情绪和快感缺失为特征，是全球致残的主要原因之一，也是全球疾病负担的第三大贡献因素（Malhi和Mann, 2018; Mo等, 2024）。这是一种使人衰弱的疾病，通常呈反复发作病程，并通常导致严重的心理社会功能损害（Monroe和Harkness, 2022）。因此，有必要更好地了解MDD背后的神经生物学功能障碍，并指导抑郁症患者的早期干预。值得注意的是，疾病发作通常由一个前驱期所先兆，该阶段以亚阈值症状为标志，如情绪波动或抑郁情绪、睡眠障碍、缺乏兴趣和轻度认知衰退，这些症状不足以达到MDD诊断标准；这一阶段被称为亚阈值或亚临床抑郁（Benasi等, 2021; Iacoviello等, 2006; Iacoviello等, 2010; Rodríguez等, 2012）。因此，探索抑郁症患者从亚阈值抑郁（STD）阶段到疾病首次发作再到长期阶段在不同阶段的神经解剖变化，可以改善我们对抑郁症神经损伤轨迹的理解。尽管抑郁症的神经影像研究大量涌现并可轻松在线获取，但影像荟萃分析具有通过整合多个同类原始研究来回答某些问题的优势。因此，一项基于坐标的荟萃分析比较处于不同疾病阶段的抑郁症患者，可能有助于全面描述抑郁症中各阶段相关的神经解剖改变。
先前的神经影像研究已证实MDD患者多个脑区出现GMV变化，主要包括前额叶皮层、海马和前扣带回（ACC）体积减少（Koolschijn等, 2009; Lorenzetti等, 2009）。然而，抑郁脑中的神经解剖变化在不同疾病阶段表现出相当大的异质性（Frodl等, 2003; Schmaal等, 2016）。例如，一项基于坐标的荟萃分析报告称，与健康对照（HC）相比，亚阈值抑郁（STD）患者右侧苍白球和丘脑出现一致的结构性萎缩（Li等, 2024）。关于首发未经药物治疗的抑郁（FEND），先前的基于体素的形态学（VBM）研究荟萃分析显示，与健康对照相比，右侧辅助运动区、右侧中颞回和左侧岛叶的GMV一致减少（Zhang等, 2016）。相比之下，长期MDD与更广泛的GMV减少相关，特别是在前额叶-边缘网络中，包括ACC、前额叶皮层、岛叶和海马，这可能反映了慢性抑郁症患者累积的疾病负担和持续的神经生物学功能障碍（Miola等, 2023; P?aza等, 2025）。
然而，这些研究主要关注特定的疾病阶段；这些GMV改变在不同抑郁状态之间的轨迹仍缺乏充分理解（Holtzheimer III和Nemeroff, 2006），这些变化是否随病程进展而进行性加重，或其中部分是否可能通过治疗或代偿机制恢复，仍不清楚。很少有原始纵向或横断面研究或荟萃分析比较STD、FEND和长期MDD之间的GMV差异。例如，一项先前的研究表明，STD和FEND组在前额叶和左侧颞回均表现出相似的GMV减少模式，其中STD组的减少幅度介于FEND组和HC之间（Zhang等, 2020a）。另一项体素水平荟萃分析研究报告称，与HC相比，FEND和长期MDD组双侧内侧额叶皮层GMV均减少，提示这种解剖变化在病程和药物治疗过程中持续存在。此外，与FEND患者相比，长期MDD患者右侧楔前叶和颞回的GMV减少，提示在病程进展过程中发生进行性解剖变化，且部分与药物效应有关（Jiang等, 2023）。然而，迄今为止尚无荟萃分析探讨STD与MDD患者之间的GMV差异。更重要的是，GMV在抑郁症三个阶段中的变化尚未得到充分解答。
为弥补这一空白，我们使用基于种子的定位映射（SDM）进行了一项基于坐标的荟萃分析，该方法广泛应用于神经精神疾病研究（Kolesar等, 2019; Wang等, 2018）。我们整合了已发表VBM研究中STD、FEND和长期MDD患者的全脑GMV发现。首先，对每个疾病阶段的患者分别进行病例-对照荟萃分析，以识别各阶段特异性的GMV异常模式。其次，对各阶段进行定量比较，以确定结构异常是否从STD到FEND、再从FEND到长期MDD进行性增加。最后，进行荟萃回归分析，以检查GMV改变与临床特征之间的关联。我们假设抑郁症的神经解剖特征不是静态的，而是随疾病进展而演变的。具体而言，我们预期在不同阶段可观察到不同的灰质体积改变模式，从早期疾病的混合且地理分散的变化转变为慢性、长期抑郁症中显著且集中的萎缩。
章节摘要
检索策略与筛选标准
本荟萃分析按照系统评价和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行（Page等, 2021）。我们在PubMed、Embase、Web of Science和Science Direct数据库中进行了系统文献检索，检索截止至2025年12月31日发表的关于抑郁症的研究。标题和摘要检索词为"depression OR depressive disorder"AND"voxel-based morphometry OR VBM OR voxel* OR morphometry"。此外进行了手动检索……
纳入研究及样本特征
文献检索和资格评估的PRISMA流程图见图1。共纳入12个数据集（Hayakawa等, 2013; Hyung等, 2021; Li等, 2015; Li等, 2017; Ries等, 2009; Taki等, 2005; Touron等, 2022; Zhang等, 2020a），包括467名STD个体（平均年龄57.61岁；142名男性和325名女性）和561名HC（平均年龄57.52岁；在518名有性别数据的个体中，224名为男性，294名为女性；性别数据为……）
讨论
本研究首次描述了MDD不同疾病阶段的GMV异常。分析揭示了MDD三个疾病阶段不同的GMV异常模式。STD和FEND均表现出区域性GMV增加和减少的混合模式，发现分散在不同脑区但基本汇聚于关键情绪区域和默认模式网络（DMN）区域，而长期MDD则主要表现为显著的……
结论
本荟萃分析全面描述了MDD不同阶段的GMV改变。一个核心发现是，抑郁症中的结构变化遵循特定阶段的轨迹，从STD中额叶-边缘电路的局灶性改变，发展到FEND中认知网络和显著性网络的更广泛参与，并在长期MDD中固化为纯粹的萎缩表型，旁扣带回区域和……出现显著的GMV减少。
CRediT作者贡献声明
Kun Xu：撰写——初稿、可视化、调查研究、正式分析、数据整理。Baolin Wu：撰写——初稿、可视化、资金获取、数据整理。Ziru Zhao：撰写——审阅与编辑。Yingbo Shao：撰写——审阅与编辑。Lei Li：撰写——审阅与编辑、方法论、调查研究、资金获取、概念构思。Zhiyun Jia：撰写——审阅与编辑、监督、资金获取。
资助
本研究受国家自然科学基金（82471953、82271947、82302159和82502501）、四川大学华西医院学科卓越培育计划·临床研究孵化项目（2020HXFH005）以及四川省科技计划（2025ZNSFSC1766）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Kun Xu|Baolin Wu|Ziru Zhao|Yingbo Shao|Lei Li|Zhiyun Jia
