《Frontiers in Nutrition》：Beyond solute clearance: the kidney–gut–immune–nutrition axis in hemodialysis and peritoneal dialysis and a proposed framework for integrated risk stratification
肾脏疾病影响全球约8.5亿人，其中数百万人依赖透析作为维持生命的肾替代治疗（renal replacement therapy，RRT）。尽管透析能够纠正溶质积聚和液体超负荷，但它并不能完全复制正常的肾脏生理功能，并且会引入自身的生物应激源，使超越肾脏本身的全身体统功能障碍循环持续存在。这一功能障碍的核心是肾-肠-免疫-营养（kidney–gut–immune–nutrition，KGIN）轴：一个连接肾脏清除、肠道微生物稳态、免疫调节和营养代谢的双向网络。在终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）中，该轴的每个组成部分同时受到破坏，并成为进一步恶化的驱动因素。尿毒症毒素积聚将肠道微生物组重塑为失调状态，其特征是产短链脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）的微生物耗竭和致病菌群扩张。由此导致的肠道屏障完整性受损允许脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和其他微生物产物全身性易位，从而维持慢性低度炎症和一种矛盾的免疫功能障碍状态，其特点是炎症信号增强同时病原体防御受损。这些扰动共同影响营养状态，通过分解代谢细胞因子信号、厌食和合成代谢途径抑制驱动蛋白质能量消耗（protein-energy wasting，PEW），多个透析队列报告肌肉减少症的进展速度比与年龄相关的肌肉丢失快2至3倍。血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）产生不同的轴破坏模式：HD以间歇性毒素峰值、生物不相容膜驱动的补体激活和更严重的菌群失调为特征，而PD引入持续的腹膜葡萄糖暴露和独特的局部免疫微环境，残余肾功能下降通常较慢。这些模式特异性差异转化为不同的心血管、感染和营养风险特征，传统临床变量无法完全解释这些差异。新兴的多组学方法，包括宏基因组学、代谢组学和高通量免疫谱分析，正以前所未有的分辨率开始表征轴破坏，能够深入描述宿主-微生物组-免疫特征，识别具有独特机制特征的患者亚组，这些特征无法通过单一领域分析单独捕获。为了将这种分析能力与临床实践相结合，研究人员提出了微生物组-免疫-营养（Microbiome–Immune–Nutrition，MIN）指数，这是一个概念性的、假设生成的复合生物标志物框架，旨在整合所有三个轴领域的数据，并根据破坏严重程度对患者进行分层，以指导靶向、个体化干预，其效果仍有待前瞻性验证研究证实。针对该轴的治疗策略，包括膳食纤维和植物性方法、合生元、粪菌移植、先进透析模式以及omega-3和多酚补充，显示出机制上的前景，但在常规临床采用之前需要更大规模、设计更完善且具有硬临床终点的试验。微生物组研究方法的标准化、纵向多组学队列的投资以及国际协作联合体的建立是研究重点，对于将机制见解转化为维持性透析患者生存和生活质量的改善至关重要。
总结论文主体部分内容：
1 Introduction
1.1 Global burden of CKD and ESKD
过去三十年间，全球肾脏疾病负担显著加重，约8.5亿人受肾功能障碍影响。全球疾病负担研究（GBD 2023）显示，成人慢性肾脏病（CKD）患病率从1990年的3.78亿例上升至7.88亿例，每年约150万死亡，CKD已成为全球第9大死因，并导致11.5%的心血管死亡。随着疾病进展至终末期，需要肾替代治疗（RRT）的人群自1990年以来近乎增加两倍，达459万人。然而，国际肾脏病学会（ISN）估计全球有500–700万人需RRT，存在巨大“治疗缺口”，主要集中在低收入和中等收入国家。
1.2 Dialysis a necessity but biologically disruptive
透析是生命支持措施，但仅是部分生理替代。血液透析（HD）采用间歇性体外清除模式，快速超滤可导致低血压和心肌顿抑，生物不相容膜激活补体和白细胞，诱发慢性炎症。腹膜透析（PD）采用持续性低流量渗透模式，保留血流动力学稳定和残余肾功能（RKF），但腹膜长期暴露于高渗酸性透析液及葡萄糖降解产物（GDPs），加速晚期糖基化终末产物（AGEs）形成，导致腹膜纤维化和超滤失败，并因经腹膜吸收葡萄糖而加重代谢紊乱。
1.3 Interconnected nature of organ systems
器官串扰指通过机械、可溶性和细胞机制介导的复杂生物学通讯。肾功能改变直接改变肠道微生物组成，菌群失调产生的代谢物损害肠道屏障，内毒素触发全身炎症，炎症导致分解代谢和营养耗竭，而饮食限制又影响微生物生态，形成自我强化的降解链。本综述在此基础上整合营养与蛋白质能量消耗维度，系统对比HD与PD对轴各节点的不同重塑，并提出可检验的风险分层框架。
2 Gut microbiome, immune, and nutritional alterations in dialysis
2.1 Overview of the kidney–gut–immune–nutrition axis in dialysis
KGIN轴描述肾功能、肠道微生物组、免疫调节和营养代谢之间的多向网络。透析在多个节点同时破坏该轴：尿毒症毒素改变肠腔环境，HD膜激活补体，PD透析液产生AGEs，饮食限制减少底物多样性，残余肾功能下降进一步调节破坏严重程度。这些破坏形成自我强化反馈回路，加剧心血管风险、免疫功能障碍和死亡。
2.2 Uremia, gut dysbiosis, barrier dysfunction, and metabolomic remodelling
透析患者出现特定菌群失调，HD中变形菌门和梭杆菌门富集，厚壁菌门、放线菌门和产短链脂肪酸（SCFA）菌属（如粪杆菌属、罗斯氏菌属）耗竭，蛋白结合毒素吲哚硫酸酯（IS）、对甲酚硫酸酯（PCS）和三甲胺N-氧化物（TMAO）浓度较健康对照升高10–50倍。尿毒症毒素通过氧化应激破坏紧密连接蛋白（occludin、claudin-1、zonula occludens-1），导致脂多糖（LPS）易位。代谢组学显示SCFA耗竭、色氨酸代谢转向犬尿氨酸途径、次级胆汁酸合成受损。
2.3 Immune dysregulation and chronic inflammation
ESKD呈“免疫麻痹”状态，微生物相关分子模式激活TLR4、NOD2、NLRP3等模式识别受体，经NF-κB和MAPK通路产生TNF-α、IL-6、IL-1β。同时存在中性粒细胞吞噬缺陷、单核细胞氧化爆发减弱、树突状细胞抗原呈递受损，以及CD4+CD28- T细胞和CD14++CD16+单核细胞扩增，NK和B细胞减少。营养不良-炎症-动脉粥样硬化（MIA）综合征部分解释高心血管死亡率。还可见髓源性抑制细胞扩增、T细胞耗竭标志物上调及调节性T细胞可塑性改变。
2.4 Nutritional and metabolic consequences
透析患者营养不良患病率18–75%，肌肉减少症进展速度比正常老化快2–3倍。尿毒症毒素抑制mTOR通路，激活泛素-蛋白酶体系统，炎症因子经JAK–STAT通路促进肌肉萎缩。低蛋白饮食减少底物供应，透析本身增加蛋白质需求。PEW的干预试验结果不一致，缺乏针对肌肉-肠轴的大型RCT。
2.5 Dialysis modality and residual kidney function effects
HD患者LPS易位增加、丁酸盐产生菌减少，与生物不相容膜暴露和间歇治疗有关。PD患者因持续腹膜葡萄糖暴露，肠道菌群呈现肠杆菌科扩增、双歧杆菌和乳杆菌减少的特征。目前跨模式比较多为观察性横断面研究，未充分调整年龄、糖尿病、残余肾功能、合并用药和饮食等混杂因素。残余肾功能（RKF）在两模式中均减轻轴破坏，保留毒素清除和内分泌功能。
2.6 Integrated feedback loops and clinical consequences
菌群失调增加毒素产生，损害肠道屏障并促进炎症；炎症引起厌食和分解代谢，使微生物营养缺乏并产生促炎副产物；营养恶化损害免疫，增加感染易感性。这些反馈回路解释了为何单一中游干预（益生菌、抗炎药、营养补充）常难以成功。
3 Integrated systems perspective and clinical outcomes
3.1 Interaction between microbiome, metabolome, immunity, and nutrition in HD versus PD
HD的主要通路为微生物组通路，显著菌群失调导致毒素升高、免疫激活和营养恶化，体外循环引入补体和白细胞激活。PD在腹膜腔形成局部炎症环境，经间皮细胞信号和细胞因子释放促进全身炎症，但保留残余肾功能时间更长。两种模式需要不同的治疗策略。
3.2 Multi-omics approaches and personalised axis modulation
Wu等人结合血清代谢组学、深度免疫谱和肠道宏基因组测序，发现微生物组功能谱（尤其碳水化合物活性酶基因丰度）比血清代谢物或免疫细胞谱更准确预测早期CKD。宏基因组学、代谢转录组学、代谢组学、蛋白质组学和单细胞转录组学整合网络分析和机器学习，可产生比单一域更准确预测临床结局的多组学特征。
3.3 Linking biological mechanisms to clinical outcomes
感染风险与免疫功能障碍和菌群失调相关，PD腹膜炎和HD血流感染均与炎症、营养标志物相关。心血管并发症通过心-肾-肠轴介导，IS、PCS和TMAO直接促氧化、促血管钙化和动脉粥样硬化。营养不良-炎症评分（MIS）每增加1分，死亡风险增加10–15%；血浆蛋白结合毒素预测心血管事件和全因死亡。
3.4 Toward an integrated Microbiome Immune Nutrition (MIN) Index for risk stratification and personalised dialysis management
3.4.1 Core components and construction of the MIN-Index
MIN-Index整合微生物组域（16S rRNA基因测序评估多样性和关键分类群）、免疫域（高通量多重免疫测定定量细胞因子和肠道屏障功能标志物）和营养域（生化标志物、生物电阻抗分析、手部握力、SGA和膳食回顾）。数据整合采用PLS-DA、PCA或随机森林等多元统计方法，基于与硬临床终点的纵向关联加权。需要至少300–500名透析患者的前瞻性推导队列和独立外部验证。
3.4.2 Rationale and anticipated clinical utility
MIN-Index的优势在于系统级视角，可揭示微生物组-免疫-营养之间的机制关联。验证需考虑地域和种族异质性，并应关联硬临床终点和功能状态。高MIN评分可提示早期微生物调节干预、营养支持或加强监测，同时也需注意轴靶向干预自身的证据或安全缺口，近期应优先采用更安全的措施。
4 Therapeutic strategies targeting the axis
4.1 Dietary strategies: fibre-rich and plant-based diets
增加膳食纤维可促进SCFA产生菌生长，KDOQI 2020建议CKD患者每日25–30克纤维，但需注意钾和磷限制。植物性饮食减少尿毒症毒素前体并提供抗氧化剂。目前缺乏硬终点试验证据。
4.2 Optimisation of protein intake in dialysis patients
KDOQI推荐透析患者蛋白质摄入1.0–1.2 g/kg/d，高蛋白增加毒素产生，极低蛋白饮食加酮类似物可降低氮负荷。应根据营养和炎症状态个体化调整，而非固定人群目标。
4.3 Probiotics, prebiotics, and synbiotics
益生菌如长双歧杆菌BB536可降低尿素氮并改善肠道习惯；多菌株益生菌降低PD患者炎症标志物。但多数试验样本量小、随访短、缺乏硬终点，证据不足以支持常规使用。
4.4 Fecal microbiota transplantation as an emerging therapy
粪菌移植（FMT）将健康供体整个微生物群落转移给受体。非透析CKD大鼠模型显示FMT降低血清尿素和肌酐、改善屏障功能。临床研究初步显示稳定肌酐和改变菌群，但存在供体筛查、标准化、感染和代谢综合征转移等问题。
4.5 The contribution of Omega-3 fatty acids and polyphenols
Omega-3多不饱和脂肪酸（EPA和DHA）抑制促炎类花生酸产生，促进促消退介质。多酚如白藜芦醇、槲皮素和姜黄素通过阻断NF-κB和刺激Nrf2发挥抗氧化抗炎作用，但生物利用度有限。
4.6 Advances in dialysis techniques and prescriptions
高通量膜和在线血液透析滤过（HDF）增强中分子毒素清除，CONVINCE试验显示高效率后稀释在线HDF降低全因死亡率。中性pH、低GDP腹膜透析液保护残余肾功能。夜间HD和短时每日HD改善磷控制和血压，但需要更多直接测量菌群和屏障功能的试验。
4.7 Drug–microbiome interactions and their influence on treatment outcomes
磷结合剂（司维拉姆）可吸附胆汁酸和尿毒症毒素；铁补充剂促进致病性肠杆菌科生长；抗生素引起持久菌群破坏；质子泵抑制剂升高肠pH并促进肠杆菌科增殖。还有降压药、他汀类、促红细胞生成剂和活性维生素D类似物可能影响菌群和免疫，但研究不足。
5 Challenges, controversies, and future directions
5.1 Gut dysbiosis in CKD: causality, therapeutic limitations, and the path forward
菌群失调与CKD进展的因果方向仍存争议，双向证据均存在。多数文献为观察性研究，少数提供因果证据（如无菌动物模型、FMT干预、RCT）。现有益生菌和益生元试验未显示硬终点改善。需从早期CKD开始的纵向队列和组合干预设计。
5.2 Protein restriction versus risk of malnutrition
最优蛋白质摄入仍有争议。高蛋白有益营养但增加毒素，低蛋白减少毒素但加重PEW。KDOQI指南提供折中推荐，但应根据RKF、炎症状态和活动水平个体化，需要按蛋白消耗状态和菌群组成分层的RCT。
5.3 Lack of standardisation in microbiome research methods
取样方法、DNA提取、测序平台（16S rRNA vs. 宏基因组测序）和生信流程的差异导致结果不可比。需开发共识方案、统一元数据标准、多中心云端数据存储和参考面板，建立国际协作模式。
5.4 Implementation barriers: cost, access, and regulatory challenges
多组学分析成本高（每样本数百美元），在LMIC难以常规使用。测序周转时间和生物信息学专业需求是实际障碍。FMT在不同司法管辖区分类不一，监管框架滞后。需降低成本、分层检测、公共-私营伙伴关系和国际监管协调。
5.5 Variability across patient populations
西方队列结果不能普遍适用于其他人群。儿童透析患者、不同性别、印度和撒哈拉以南非洲人群具有独特的微生物组和环境暴露特征。饮食模式（如素食、香料、纤维摄入）显著影响菌群和SCFA输出。未来的MIN验证应纳入人群特异性参考范围和饮食协变量。
5.6 Future research using longitudinal and multi-omics approaches
未来研究应优先采用纵向设计，追踪从透析前CKD到透析起始及模式变化的演变，以区分因果与相关。多组学整合应从相关性分析转向网络建模和因果推断方法。建立国际CKD微生物组联盟可克服小样本限制。
5.7 Potential of AI-driven predictive models in nephrology
机器学习结合多组学和临床变量可提高结局预测准确性，自然语言处理和计算机视觉可辅助信息提取和营养评估。需注意算法偏见、数据隐私和严格临床验证，建立可解释AI模型以增强信任。
6 Conclusion
KGIN轴概念代表对透析依赖肾脏疾病理解的进展。菌群失调、肠道屏障损伤、慢性炎症、尿毒症毒素积聚和蛋白质能量消耗形成自我强化网络，共同驱动不良结局。HD和PD产生不同的轴破坏特征，部分解释临床观察到的心血管、感染和代谢风险差异。主要局限包括横断面设计、西方人群为主、方法学异质性和小型短程试验。未来需确立五大优先：大型纵向队列、组合干预多中心RCT、跨人群生物标志物验证、方案标准化和国际共享协作，以实现维持透析患者生存和生活质量的改善。
