术前卵巢血管及血流动力学超声参数与腹腔镜子宫内膜异位囊肿剥除术后卵巢储备标志物下降的关联及围手术期预测模型：一项回顾性研究

《Frontiers in Surgery》：Preoperative ovarian vascular parameters and perioperative factors associated with ovarian reserve marker decline after laparoscopic endometrioma cystectomy: a retrospective prediction study

　　

背景：腹腔镜囊肿剥除术是卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrioma，OE）的常用手术治疗方式，但术后卵巢储备标志物下降是已被关注的问题。术前识别风险增加女性可能有助于咨询和手术规划。本研究评估多维卵巢血管及血流动力学超声参数是否与后续卵巢储备标志物下降相关。目的：评估术前多维超声参数与术后卵巢储备标志物下降的关联，并构建探索性围手术期预测模型。方法：研究人员分析了一个回顾性队列，共纳入280例接受腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术的育龄女性（2021年5月至2024年5月）。月经周期第2—5天经阴道彩色多普勒超声获取二维形态学参数[卵巢体积（ovarian volume，OV）、窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）]、三维血管参数[血管化指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）、血管化-血流指数（vascularization-flow index，VFI）]及频谱多普勒参数[阻力指数（resistance index，RI）、搏动指数（pulsatility index，PI）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end-diastolic velocity，EDV）]。检测血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E₂）。术后3、6和12个月重新评估卵巢储备标志物。主要6个月结局为研究特定的卵巢储备标志物复合下降。采用探索性多变量logistic回归构建围手术期模型，并通过1 000次Bootstrap重抽样估计内部乐观度。通过受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）评估表观区分度。结果：6个月时，280例患者中118例（42.1%）达到研究特定复合结局。达到结局的女性术前VI、VFI、FI、PSV和EDV较低，RI和PI较高（均P<0.01）。皮尔逊相关显示血管参数与6个月AMH和FSH水平呈中等强度关联。两组术后AMH均下降，达到复合结局者下降更明显；时间、组别及组别×时间交互作用均显著（均P<0.001）。探索性围手术期logistic模型保留年龄、双侧囊肿、术前最大囊肿直径、术中修订美国生育协会评分（revised American Fertility Society score，r-AFS）、术前VI和术前RI。较高的VI与复合结局的较低发生比值相关，而较高的RI与较高发生比值相关。复合模型表观AUC为0.888（95%置信区间（confidence interval，CI）0.845—0.923），高于VI（AUC=0.702）或RI（AUC=0.699）单独应用。Bootstrap内部验证得出校正AUC为0.878。在>0.57的概率阈值下，敏感度和特异度分别为76.3%和90.1%，阳性预测值（positive predictive value，PPV）为84.9%，阴性预测值（negative predictive value，NPV）为83.9%。由于r-AFS为术中获取且未进行外部验证，该模型属于围手术期模型而非严格意义上的术前模型，临床应用前需要外部验证。结论：术前卵巢血管及血流动力学超声参数，尤其是VI和RI，与腹腔镜子宫内膜异位囊肿剥除术后卵巢储备标志物下降相关。复合模型显示出良好的表观区分度，内部Bootstrap验证显示乐观度有限；然而，在临床实施前仍需外部验证，并与纳入既定基线卵巢储备标志物的模型进行比较。

研究背景：卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrioma，OE）是子宫内膜异位症常见表现，可能影响生殖潜能和卵巢储备。系统证据提示囊肿剥除术后血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）可出现可测量下降，但下降幅度和持续性研究间不一。当前欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）指南强调根据症状、生育目标、卵巢储备、既往手术和囊肿特征个体化管理，而非对每个OE常规手术。OE女性本身可能已有卵巢储备降低，使术后变化解释复杂。腹腔镜囊肿剥除术是选定患者常用但依情境的手术方式；囊肿剥除与消融技术、止血方法可能对术后AMH和窦卵泡计数（antral follicle count，AFC）保存有不同影响。AMH和AFC是评估卵巢储备的既定标志物；多普勒超声可表征卵巢血流和阻力，三维能量多普勒提供血管化指数（vascularization index，VI）、血流指数（flow index，FI）和血管化-血流指数（vascularization-flow index，VFI），频谱多普勒提供阻力指数（resistance index，RI）、搏动指数（pulsatility index，PI）、收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）和舒张末期流速（end-diastolic velocity，EDV）。已有Meta分析报告卵巢多普勒指标与卵巢功能障碍标志物相关。然而，血管超声相较于已建立的术前临床变量、基线AMH和AFC的增量预测价值仍不确定。年龄、双侧病变、基线储备、囊肿负荷和手术特征等可影响术后卵巢储备。因此，本研究评估术前卵巢血管和血流动力学超声参数是否与术后卵巢储备标志物下降相关，并构建探索性复合模型，评估表观区分度和内部乐观度，同时认识到需要外部验证和与基于既定术前卵巢储备标志物模型的比较。研究人员开展单中心回顾性队列，纳入2021年5月至2024年5月接受腹腔镜OE囊肿剥除术的280例育龄女性，主要6个月结局为研究特定复合卵巢储备标志物下降。结论提示术前卵巢血管和血流动力学超声参数，尤其VI和RI，与术后卵巢储备标志物下降相关；复合模型表观区分度良好，内部Bootstrap验证乐观度有限；但r-AFS为术中变量且无外部验证，故为围手术期模型而非严格术前模型，临床实施前需外部验证。其意义在于为未来围手术期风险分层研究提供线索，当前模型尚不能常规临床使用。

关键技术方法（不超过250字）：来源于单中心2021年5月至2024年5月接受腹腔镜卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术的280例育龄女性回顾性队列。术前月经周期第2—5天行经阴道彩色多普勒超声，获取二维形态参数[卵巢体积（ovarian volume，OV）、AFC]、三维能量多普勒参数[VI、FI、VFI]及频谱多普勒参数[RI、PI、PSV、EDV]；检测血清AMH、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）和雌二醇（estradiol，E₂）；术后3、6、12个月复查。主要6个月复合结局采用多变量logistic回归构建探索性模型，以1 000次Bootstrap重抽样估计内部乐观度，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析评估表观区分度。

研究结果：
3.1 临床、围手术期和基线激素特征：通过组间比较，280例中118例（42.1%）6个月达复合结局；达结局者年龄更大、双侧囊肿比例更高、最大囊肿直径更大、r-AFS评分更高，手术时间和估计失血量略高；体质指数（body mass index，BMI）和周期长度无显著差异；基线AMH较低，FSH、LH、E₂无显著差异。复合结局组成中，AMH下降≥25%者104例（88.1%），AFC下降≥25%者69例（58.5%），FSH标准37例（31.4%），月经稀发或闭经22例（18.6%）；41例仅1项、47例2项、23例3项、7例4项。
3.2 术前卵巢形态、血管和血流动力学参数：通过组间比较，达结局者术前OV、AFC较低，VI、FI、VFI较低；PSV、EDV较低，RI、PI较高。
3.3 术前血管参数与术后激素生物标志物关联：通过皮尔逊相关，术前VI、VFI、PSV、EDV与6个月AMH正相关、与FSH负相关；RI、PI与AMH负相关、与FSH正相关；相关强度中等，为未校正关联而非因果。
3.4 卵巢储备标志物时间变化：通过混合效应模型，两组AMH术后均下降，复合结局组下降更明显；复合组术前2.43±0.86 ng/mL降至3个月1.61±0.65、6个月1.67±0.68，12个月部分恢复至1.80±0.72；无复合结局组由2.76±0.89降至3个月2.31±0.80，6个月2.43±0.81，12个月2.52±0.83；时间、组别、组别×时间交互均P<0.001。
3.5 多变量logistic回归：通过多变量logistic回归，年龄、双侧囊肿、最大囊肿直径、r-AFS评分、术前VI、术前RI与6个月复合结局独立相关；年龄比值比（odds ratio，OR）=1.144/年；双侧囊肿OR=3.190；最大囊肿直径OR=1.458/cm；r-AFS OR=1.094/分；VI OR=0.750/1%；RI每0.1单位OR=3.437。较高VI与较低发生比值相关，较高RI与较高发生比值相关。
3.6 探索性围手术期预测模型性能：通过ROC分析，复合模型表观AUC=0.888（95% CI 0.845—0.923），高于VI（AUC=0.702）或RI（AUC=0.699）单独应用；阈值>0.57时敏感度76.3%、特异度90.1%、阳性预测值（positive predictive value，PPV）=84.9%、阴性预测值（negative predictive value，NPV）=83.9%；Bootstrap内部验证校正AUC=0.878。
3.7 以VFI替代VI的敏感性分析：通过替代模型，VFI仍与较低复合结局发生比值独立相关（OR=0.483/1单位，95% CI 0.340—0.686，P<0.001），其余预测因素效应基本不变；VFI模型表观AUC=0.889，Bootstrap校正AUC=0.880，与VI模型（0.888/0.878）相近，提示模型性能未明显依赖VI或VFI选择。

讨论部分总结：讨论指出VI和RI代表三维血管化和动脉波形阻力不同但可能互补的方面；观察到的血管差异可能部分反映既存卵巢状况、疾病严重程度等；基线AMH、AFC和OV也存在组间差异，提示部分患者术前已有较低储备，因此血管参数未经直接序贯模型比较不能解释为已建立增量预测价值。VFI与VI重叠，敏感性分析结果相似。术前VI、VFI与术后AMH正相关、与FSH负相关，RI、PI相反，但仅属关联而非因果。年龄和双侧子宫内膜异位囊肿与卵巢储备及术后下降临床相关；止血技术可能影响术后储备；手术时间和失血量组间不同且电凝暴露报告不完整，手术损伤是潜在混杂。预测模型核心未解问题是血管超声是否在年龄、囊肿特征、基线AMH和AFC之外提供临床有意义预测信息；当前分析未正式量化增量价值；因r-AFS术中确定，模型应视为围手术期而非严格术前。当前探索性模型未准备常规临床使用，0.57阈值源于开发队列，未外部验证或决策曲线评估。局限性包括单中心回顾性设计选择偏倚、复合终点异质、基线储备差异、预测因素选择与过拟合不确定性、r-AFS术中变量、Bootstrap仅内部乐观度、其他储备指标未同等纵向分析、单一超声医师无法评估观察者间重复性、电凝持续时间等手术暴露可能混杂。未来需前瞻性研究、标准化采集、预设预测建模、混合效应纵向分析、校准评估、外部验证和决策曲线分析。

研究结论翻译：术前卵巢血管及血流动力学超声参数与腹腔镜子宫内膜异位囊肿剥除术后卵巢储备标志物下降相关。探索性围手术期模型显示出良好的表观区分度，经Bootstrap内部验证估计的乐观度较小。上述发现未确立因果机制或外部可推广性。应开发严格意义上的术前模型，纳入基线AMH/AFC并排除术中变量，并在临床应用前进行外部验证。