基于FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库的givinostat不良事件失衡性分析：血小板减少与高甘油三酯血症安全信号及严重结局关联研究

《Frontiers in Pharmacology》：A disproportionality analysis of adverse event reports for givinostat in the FDA adverse event reporting system (FAERS) database

　　

背景：givinostat近期获批用于Duchenne型肌营养不良（DMD），但其真实世界安全性特征仍未被充分描述。研究人员通过挖掘FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库评估givinostat相关安全性信号。方法：对2024年第一季度至2026年第一季度以givinostat为主要可疑（PS）药物的321份报告应用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）。采用经Benjamini–Hochberg（BH）校正的似然比检验（LRT）进一步评估特定不良事件（AEs）是否与严重结局存在失衡关联。通过logistic回归和单因素检验比较严重与非严重病例。结果：在系统器官分类（SOC）层面，检查（Investigations，ROR 5.54）、胃肠系统疾病（ROR 4.09）以及血液和淋巴系统疾病（ROR 3.43）显示出最强信号。在首选术语（PT）层面，血甘油三酯显示出最强信号（ROR 341.3），而血小板计数降低报告最频繁（n = 96，29.9%）。经BH校正后，血小板计数降低是唯一严重比例显著低于总体基线的PT（14.58% vs. 30.07%，校正p = 0.024）。发生时间（TTO）分析显示，腹泻通常发生在第一周内，而血小板计数降低和血小板减少的中位发生时间延迟（分别为15.5天和17天）。结论：该研究识别出血小板减少和高甘油三酯血症是givinostat最突出的安全性信号，其中血小板计数降低在严重比例上显示出统计学显著差异，且严重比例低于总体基线。这些发现为结构化血液学和代谢监测提供了循证靶点，尤其是在治疗早期，以支持接受givinostat的DMD患者风险管理。

研究背景：Duchenne型肌营养不良（DMD）是X连锁隐性遗传的严重神经肌肉疾病，由DMD基因突变导致功能性抗肌萎缩蛋白（dystrophin）缺失，表现为进行性肌肉退变、青春期丧失行走能力及成年早期心肺衰竭。当前标准治疗主要依赖长期糖皮质激素，功能获益有限，并伴随体重增加、行为改变和骨质疏松等长期不良反应；外显子跳跃反义寡核苷酸和微型抗肌萎缩蛋白基因转移等新型遗传治疗受突变亚型、免疫原性和递送限制。因此，临床亟需可广泛应用的疾病修饰药物。Givinostat为泛组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，临床前mdx小鼠研究显示其可抗炎、减少肌肉纤维化、促进肌肉再生，并通过抑制PGC-1α启动子去乙酰化维持线粒体生物发生和氧化纤维型转换；EPIDYS 3期随机对照试验显示其可减缓运动功能下降，并已在多个地区获附条件批准或扩大可及。但HDAC抑制具有全身性，I类HDAC抑制剂可干扰巨核细胞分化和血小板脱落，早期肿瘤试验中血小板减少为剂量限制毒性，胃肠道不耐受亦有报告，DMD患者真实世界安全性谱仍不充分。为此，研究人员基于FAERS数据库开展2024年第一季度至2026年第一季度的失衡性分析，以识别givinostat相关安全信号，并为风险监测提供药物警戒证据。研究得出血小板减少和高甘油三酯血症为突出信号，血小板计数降低是唯一经BH校正后严重比例显著低于总体基线的PT，提示应加强早期血液学和代谢监测。

关键技术方法（≤250字）：本研究为观察性、回顾性失衡性分析，样本队列来源于FAERS季度数据提取文件（2024年第一季度至2026年第一季度）。研究人员以givinostat、givinostat hydrochloride及商品名Duvyzat在药物文件中识别报告，并限定role_cod为PS，经R软件去重；不良事件按监管活动医学词典（MedDRA）的PT和SOC编码。采用ROR、PRR、BCPNN和MGPS四种方法进行信号检测，至少三种方法满足阈值判定为阳性信号；以LRT联合BH校正比较各PT与givinostat报告内其他PT的严重结局比例，并以logistic回归比较严重与非严重病例；对关键PT计算TTO，另与prednisone、deflazacort和vamorolone进行探索性active-comparator分析。

研究结果：
3.1 不良事件报告的人口学信息：通过描述性分析，FAERS在2024年第一季度至2026年第一季度共记录24,117,949份AE报告，去重后识别321份givinostat相关报告，2024年265份（82.55%）、2025年36份（11.21%）、2026年第一季度20份（6.23%）；美国306份（95.3%）；男性308份（96.0%）、女性1份（0.3%）；12–17岁91份（28.3%），2–11岁和18–64岁各79份（24.6%），年龄缺失72份（22.4%）；医生报告86份（26.8%）；结局缺失257份（80.1%），死亡（DE）8份（2.5%）、其他严重结局（OT）37份（11.5%）、住院（HO）19份（5.9%）；给药途径缺失293份（91.28%），口服16份（4.98%），局部7份（2.18%）。结论为报告以美国、男性和青少年为主，严重结局和途径数据缺失较高。
3.2 SOC层面信号检测：通过四种失衡性方法，检查（Investigations）信号最强（ROR 5.54，95% CI 4.71–6.53；IC 2.13，IC₀₂₅ 1.87），胃肠系统疾病ROR 4.09（95% CI 3.48–4.80；IC 1.70，IC₀₂₅ 1.45），血液和淋巴系统疾病ROR 3.43（95% CI 2.51–4.71；IC 1.72，IC₀₂₅ 1.19），三者IC₀₂₅均大于0；一般疾病和给药部位情况ROR 0.43、神经系统疾病ROR 0.42、感染和侵染ROR 0.48、肌肉骨骼和结缔组织疾病ROR 0.59，且IC₀₂₅小于0。结论为实验室检查、胃肠和血液淋巴系统异常为主要信号类别。
3.3 PT层面信号挖掘：通过PT层面信号检测，报告频率前五位为血小板计数降低（n = 96，ROR 91.7，95% CI 73.97–113.68）、腹泻（n = 62，ROR 8.29，95% CI 6.39–10.75）、血甘油三酯升高（n = 47，ROR 341.3，95% CI 253.18–460.10）、腹部不适（n = 31，ROR 15.96，95% CI 11.14–22.87）和血小板减少（n = 30，ROR 23.76，95% CI 16.48–34.24）。四种算法共同识别20个信号（33.9%），包括血小板计数降低、血小板减少、腹泻、恶心和血甘油三酯升高；MGPS单独识别33个信号（55.9%）。产品剂量遗漏问题和超说明书使用作为报告偏倚被排除。结论为血液学毒性、脂代谢异常和胃肠道事件构成核心信号。
3.4 PT层面AE频率分布：通过报告频率分析，血小板计数降低占29.91%，腹泻19.31%，血甘油三酯升高14.64%，腹部不适9.66%，血小板减少9.35%，恶心8.41%，呕吐7.17%；血甘油三酯升高频率第三但ROR最高；瘀伤4.36%、鼻出血2.81%、发热3.43%、疲乏1.87%报告频率较低。结论为高频PT均来自阳性SOC，出血倾向和全身症状信号较弱。
3.5 严重与非严重病例比较：通过单因素比较，321份报告中64份（19.9%）为严重结局，257份（80.1%）为非严重；严重组中位体重56.5 kg高于非严重组44.0 kg（p = 0.048），年龄17.5岁 vs. 14.0岁（p = 0.055）；血小板减少（53.33% vs. 46.67%，p = 0.008）和发热（63.64% vs. 36.36%，p = 0.021）更多见于严重组，血小板计数降低（14.58% vs. 85.42%，p = 0.001）和血甘油三酯升高（14.89% vs. 85.11%，p = 0.029）更多见于非严重组；腹泻、恶心、呕吐无显著差异。结论为实验室血小板降低与临床诊断血小板减少的严重比例存在初步差异。
3.6 年龄、体重和糖皮质激素使用对SAE的预测：通过单因素和多因素logistic回归，185例完整数据中51例（27.6%）发生至少1个严重不良事件（SAE）；年龄≥18岁单因素OR = 1.77（95% CI 0.90–3.46，p = 0.097）、多因素校正OR = 1.64（95% CI 0.79–3.37，p = 0.182）；体重>45 kg单因素OR = 1.41（95% CI 0.74–2.72，p = 0.295）、校正OR = 1.21（95% CI 0.60–2.45，p = 0.588）；糖皮质激素使用单因素OR = 1.67（95% CI 0.87–3.21，p = 0.123）、校正OR = 1.66（95% CI 0.87–3.22，p = 0.127）。结论为三者均未显示与SAE独立显著相关，但样本量有限。
3.7 宿主因素亚组失衡性分析：通过LRT联合BH校正，血小板计数降低是唯一达到统计学显著的PT，其严重比例14.58%低于全部givinostat报告的PT条目总体严重比例30.07%（校正p = 0.024）；血小板减少53.33%（校正p = 0.071）、血甘油三酯升高14.89%（校正p = 0.151）、发热63.64%（校正p = 0.132）未达显著；年龄、体重和TTO亚组均无PT显著。TTO分析中124份（38.6%）可评估，非严重腹泻中位TTO为3.5天（IQR 0.25–18.25），非严重血小板计数降低为15.5天（IQR 14.25–32.5）；严重血小板计数降低中位TTO为63天 vs. 非严重15.5天，但例数仅4和6且未多重校正。结论为血小板计数降低的严重比例异常较低且稳健，腹泻早发而血小板异常较延迟。
3.8 Active-comparator分析：通过探索性比较，givinostat血小板计数降低ROR 91.70（95% CI 73.97–113.68）、血小板减少ROR 23.76（95% CI 16.48–34.24）；vamorolone血小板计数降低ROR 2.39（95% CI 1.38–4.12）、血小板减少ROR 0.17（95% CI 0.02–1.19）；prednisone和deflazacort因报告不足无法计算；腹泻givinostat ROR 8.29（95% CI 6.39–10.75），deflazacort ROR 0.46（95% CI 0.06–3.29）。结论为givinostat血小板相关信号强于部分DMD治疗，但比较为探索性。

讨论部分总结：该真实世界药物警戒研究基于321份FAERS报告系统刻画givinostat在DMD患者中的安全性谱，确认血小板减少和高甘油三酯血症为最突出信号，符合HDAC抑制剂类效应。LRT联合BH校正显示，血小板计数降低是唯一与严重结局显著相关的PT，且严重比例低于总体基线；临床诊断血小板减少严重比例较高但校正后未显著，实验室异常不一定转化为临床严重事件，可能反映报告偏倚。高甘油三酯血症ROR极高需谨慎解释，可能受疾病活动、炎症负担、长期糖皮质激素及监测偏倚影响，不能单独归因于givinostat。OUTC缺失80.1%、给药途径缺失91.28%，非严重组实为“无记录严重结局”，严重性分析应视为探索性。单因素与LRT结果差异与多重校正、稀疏数据下LRT保守及样本量有限有关。年龄、体重和TTO亚组未发现PT层面报告偏倚；腹泻多早期出现，非严重血小板计数降低中位15.5天与药效学预测的最大效应窗口相近，严重报告63天可能受确定偏倚或累积剂量影响但例数少。临床上建议基线和治疗首月每周监测血小板，低于75 × 10⁹/L考虑中断或减量，定期监测血脂，腹泻和恶心以对症管理为主，成人需更密切整体监测但AE类型管理无需按年龄调整。

研究结论翻译：在这项基于FAERS的药物警戒分析中，血小板计数降低、血小板减少和高甘油三酯血症被确定为givinostat在DMD患者中最突出的安全性信号。值得注意的是，基于LRT的亚组分析确定血小板计数降低是唯一与严重结局显著相关的PT，且其严重比例低于总体基线（14.58% vs. 30.07%，校正p = 0.024）。血小板减少显示较高的严重比例（53.33%），但未达到统计学显著性（校正p = 0.071）。AE谱在年龄、体重和TTO亚组间的一致性支持这些安全性观察的可推广性。研究结果强调结构化血液学和代谢监测的重要性，尤其是在治疗早期，并为接受givinostat的DMD患者基于证据的风险管理策略提供基础。