靶向缺血再灌注损伤的高水溶性糖基化MAP4K4抑制剂Glu2Py的发现与构效关系研究

《RSC Medicinal Chemistry》：Discovery of Glu2Py: A Water-Soluble Glycosylated MAP4K4 Inhibitor for Targeted Ischemia-Reperfusion TherapyOpen Access

　　

丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4（MAP4K4/HGK）是JNK/p38应激信号轴的已验证上游激活因子，该信号轴与心脏缺血再灌注损伤（IRI）、炎症性疾病和癌症相关。尽管具有重要的治疗意义，但目前尚无MAP4K4抑制剂进入临床应用，部分原因在于现有先导化合物骨架的水溶性差。我们报道了一种源自强效但难溶母体化合物DMX-5804的嘧啶衍生物的设计、合成及构效关系研究。对A环、B环和C环的系统性探索确立了三条核心SAR规则：(i) A环上的供电子取代基是实现与铰链区静电互补所必需的；(ii) B环上的苯环芳香性和平面性对于与Tyr36形成π-π堆积不可或缺；(iii) C环上的环内-CONH-连接基是与Cys108和Glu106形成铰链氢键供体的不可妥协的结构要素。B环的饱和化或环内-CONH-连接基的环外氨基取代在这两种情况下均消除了活性，这与MAP4K4晶体结构的分子对接结果一致。为解决母体骨架的溶解性缺陷，采用糖基化修饰作为正交策略，对A环的酚羟基位置进行糖基化修饰。葡萄糖偶联物Glu2Py（IC50 = 11.4 nM；K? = 5.7 nM）和核糖呋喃糖类似物Ribo-7A（IC50 = 9.68 nM；K? = 4.8 nM）在保持亚12 nM活性的同时实现了高达1250 μg/mL的完全水溶性，经动力学浊度测定法证实。分子对接显示，Glu2Py独特地在葡萄糖C2-OH与Asp115之间形成了一条补充氢键，其MM-GBSA结合自由能等于或超过了共结晶参考配体。Glu2Py被提名为最优先导化合物，兼具亚12 nM的MAP4K4活性、完全的水溶性和明确的结合模式，为进一步优化提供了合理的基础。

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? 2026 作者。由皇家化学会出版

2026

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