黑素皮质素肽类似物中大环结构尺寸缩减：通过硫醚与内酰胺环化策略调控hMC3R/4R激动剂与拮抗剂活性

《RSC Medicinal Chemistry》：Downsizing Macrocycles in Melanocortin Peptide Analogues: Thioether and Lactam Cyclization Strategies to Modulate hMC3/4R Agonism and AntagonismOpen Access

　　通过大环化稳定β-转角几何构型一直是黑素皮质素肽配体受体选择性和功能活性的关键决定因素。除了构象约束外，大环尺寸在调节受体识别中也起着关键作用。在本研究中，我们报道了一个新型的尺寸缩小型 **MT-II** 和 **SHU-9119** 类似物文库，其特征是通过酰胺和硫醚环化策略生成的20元和19元大环结构，同时保留了经典的 His-DPhe/DNal(2)-Arg-Trp 药效团。功能评估表明，这些缩小的宏观环保留了在人黑素皮质素-3受体和-4受体（hMC3R和hMC4R）上的活性，其中关键结构元素控制着该受体亚组内的受体偏好性以及激动剂与拮抗剂行为。鉴定出三种新的 hMC4R 激动剂：酰胺连接的肽 **6** 和 **10**，以及硫醚连接的肽 **14**。此外，硫醚连接的肽 **15** 在 hMC4R 上表现出弱部分激动剂活性和功能拮抗作用。值得注意的是，肽 **14** 显示出亚纳摩尔级的 hMC4R 激动剂效能（pEC₅₀ = 9.55），并且对 hMC4R 相对于 hMC3R 具有84倍的功能偏好性。这些发现表明，含有20元硫醚的架构对于实现强效 hMC4R 激动作用以及增强对 hMC3R 的功能偏好性尤为有利。此内容仅可通过PDF获取。PDF 链接（标题：Downsizing Macrocycles in Melanocortin Peptide Analogues: Thioether and Lactam Cyclization Strategies to Modulate hMC3/4R Agonism and Antagonism）版权信息：? 2026 作者。由英国皇家化学会出版。本文档采用 Creative Commons Attribution 4.0 未本地化许可协议授权。您无需向RSC另行申请权限即可在其他出版物中使用本文档的材料，但需给出正确的致谢说明。