工程化构建用于癌症免疫治疗的全肿瘤细胞疫苗：从恶性细胞到治疗性疫苗

《Journal of Controlled Release》：Engineering whole tumor cell vaccines for cancer immunotherapy: From malignant cells to therapeutic vaccines

　　

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  全肿瘤细胞疫苗提供广泛的肿瘤抗原库。
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  工程技术将恶性瘤细胞转化为安全的治疗性疫苗。
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  疫苗工程增强抗原呈递和抗肿瘤免疫。
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  新兴设计策略推动肿瘤细胞疫苗的临床转化。

引言

肿瘤免疫治疗利用宿主免疫系统识别并消灭癌细胞，已成为与手术、化学治疗及放射治疗并重的治疗手段[1]、[2]。目前，已有多种免疫治疗策略进入临床实践，包括免疫检查点抑制剂（ICIs）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗、细胞因子治疗及癌症疫苗[3]。其中，癌症疫苗长期以来被视为建立持久且肿瘤特异性免疫的有效手段[4]、[5]。尽管Provenge?作为首个治疗性癌症疫苗获得批准，但癌症疫苗接种的临床成功率仍然有限，大多数候选疫苗在临床试验中未能取得有意义的疗效[6]。

目前，临床研究中的癌症疫苗主要基于预定义抗原策略，即选择已知的肿瘤相关抗原（TAAs）或肿瘤特异性抗原（TSAs）作为靶标，开发肽疫苗、重组蛋白疫苗、DNA疫苗或mRNA疫苗[7]、[8]、[9]。虽然这些方法具有高特异性和易于生产的特点，但往往面临体内递送效率低下、被生物屏障快速清除，以及由于肿瘤异质性和患者间差异导致难以识别通用靶抗原等挑战，最终可能导致免疫逃逸[10]、[11]、[12]、[13]。相比之下，肿瘤细胞来源疫苗利用肿瘤细胞中天然存在的复杂抗原库，无需预先识别单个肿瘤抗原，从而实现更广泛的免疫识别并降低免疫逃逸风险。根据肿瘤来源抗原材料的形态，这些疫苗可大致分为全肿瘤细胞疫苗（WTCVs）、肿瘤细胞裂解液疫苗、肿瘤细胞膜疫苗和肿瘤来源外泌体疫苗。其中，WTCVs以完整或基本保持完整的肿瘤细胞作为主要抗原实体，从而减少与细胞裂解相关的抗原损失和表位破坏，同时保留广泛的TAAs、TSAs、新抗原及其他免疫学相关成分库[14]、[15]、[16]。因此，WTCVs在应对肿瘤异质性和激发广泛多克隆抗肿瘤免疫反应方面具有独特优势。本综述主要聚焦于WTCVs，而其他肿瘤细胞来源的疫苗平台（如肿瘤细胞裂解液和分离的肿瘤细胞膜）不在主要讨论范围内。由于肿瘤细胞本身具有恶性增殖和致瘤潜力，在疫苗接种前必须通过灭活或其他方法消除或严格控制其致瘤性。根据其细胞活性状态，WTCVs可进一步分为灭活肿瘤细胞系统和保活力肿瘤细胞系统。前者通过物理、化学或工程手段完全消除肿瘤细胞的增殖能力，后者则在保留一定细胞活性的同时限制其致瘤潜力，包括衰老肿瘤细胞、去核肿瘤细胞和基因工程改造的可存活肿瘤细胞。然而，旨在提高生物安全性的处理往往会伴随破坏细胞结构和关键抗原表位的风险，可能损害抗原完整性和免疫原性，从而降低疫苗效力。因此，如何在确保生物安全性的同时最大程度保留甚至增强肿瘤细胞的免疫原性，是WTCVs工程化开发中的核心挑战。

应对这一挑战推动了针对WTCVs安全保证和治疗增效的广泛工程化努力（图1）[17]。为确保生物安全性，肿瘤细胞在疫苗制备过程中必须首先被剥夺增殖和成瘤能力。疫苗接种后，减毒肿瘤细胞被抗原呈递细胞（APCs）摄取、加工和处理，作为肿瘤抗原来源，从而在引流淋巴结中启动肿瘤特异性T细胞的初始化和激活。这些活化的T细胞随后被招募至肿瘤微环境（TME）并浸润其中，识别并消灭肿瘤细胞，从而释放额外的肿瘤抗原并放大抗肿瘤免疫反应。同时，这一过程还可激活其他免疫效应细胞，包括B细胞和自然杀伤细胞（NK细胞），后者通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等机制进一步促进抗肿瘤免疫[18]。然而，减毒肿瘤细胞的免疫原性通常有限，往往难以激发足够强大的免疫激活反应[19]。因此，已开发出多种策略以增强WTCVs的免疫学效力。在本综述中，我们整合了安全性保证和治疗增效方面的进展，建立了一个全面的WTCVs开发工程框架。我们批判性地审视了当前在保留免疫学功能的同时控制致瘤性的策略，并突出了通过协同调控抗原可用性、抗原呈递、免疫激活和治疗协同来增强抗肿瘤免疫的新兴方法。最后，我们讨论了下一代WTCVs面临的剩余挑战和未来方向，重点探讨了可能促进其临床转化的设计原则。

章节摘要

确保疫苗安全性

WTCVs保留了完整的肿瘤细胞结构和全面的肿瘤抗原库，涵盖已知和未鉴定抗原，从而提供了广泛的抗原覆盖范围、降低了免疫逃逸风险，并具有强大的个性化潜力。然而，天然活肿瘤细胞不仅存在潜在的致瘤风险，还可能分泌免疫抑制因子，限制树突状细胞（DCs）和T细胞的激活。因此，在确保安全性的同时保持抗原

提高WTCVs效力的策略

由于肿瘤细胞固有的免疫原性有限，仅依靠完整的肿瘤抗原库往往不足以激发强烈且持久的抗肿瘤免疫反应[90]。近年来，大量研究致力于优化疫苗免疫原性和治疗效力，包括增强肿瘤抗原暴露和释放、促进抗原呈递、激活免疫效应细胞以及通过协同效应实现

总结与展望

WTCVs凭借保留完整肿瘤抗原库的能力、无需预先选择抗原即可诱导广泛多克隆抗肿瘤免疫反应，在癌症免疫治疗中具有独特优势。近年来，灭活技术和免疫增强策略的进展已大幅提高了WTCVs的免疫原性和治疗效力。这些策略包括增强抗原表达和释放、促进抗原

CRediT作者贡献声明

Chuhan Wu：撰写——初稿。Zongyu Xia：撰写——初稿。Linxi Huang：撰写——初稿。Jingsheng Huang：撰写——审阅与编辑，经费获取。Wei Zhu：撰写——审阅与编辑，指导，经费获取。Yun Chen：撰写——审阅与编辑，可视化，指导，项目管理，形式分析，概念构思。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究由广西关键研发计划（资助号 2025FNFN96356）资助。本工作获得国家自然科学基金（22372061，22572061）、广东省科技计划（2024B1111130002）、广州市科技计划项目（2024A03J0163，2025B01J3016）以及中央高校基本科研业务费专项资金的经费支持。作者还感谢TCL科技创新基金资助的项目。

Chuhan Wu|Zongyu Xia|Linxi Huang|Jingsheng Huang|Wei Zhu|Yun Chen