KDSR非综合征性表皮分化障碍伴潜在频繁血液系统受累的系统性综述

《Journal of Dermatological Science》：KDSR-nonsyndromic epidermal differentiation disorder with potentially frequent hematological involvement: a systematic review

　　

背景：表皮分化障碍（epidermal differentiation disorders, EDDs）是一组遗传异质性疾病，以表皮分化异常、屏障功能受损及不同程度的角化过度、脱屑或红皮病为特征。KDSR非综合征性表皮分化障碍（KDSR-nonsyndromic epidermal differentiation disorder, KDSR-nEDD）被提出作为由KDSR双等位基因致病性变异所致疾病的统称，因其皮肤为主要表现器官而被归类为非综合征性EDD；然而，相当比例病例报道了血液学表现，尤其是血小板减少症。KDSR编码3-酮基二氢鞘氨醇还原酶（3-ketodihydrosphingosine reductase, KDSR），该酶参与从头鞘脂合成途径的早期步骤。研究人员对KDSR-nEDD的所有已报道病例进行了系统性综述，总结了皮肤与血液学表现、已报道变异、治疗反应及未解决的临床问题。 方法：本系统性综述遵循PRISMA 2020声明进行报告。检索策略涵盖MEDLINE（via PubMed）、Web of Science Core Collection及Scopus，检索词包括“KDSR”、“3-ketodihydrosphingosine reductase”、“FVT1”及“SDR35C1”。纳入标准为描述携带纯合或复合杂合KDSR变异的人类患者并提供个体层面临床信息的报告。数据提取后，对18例去重后的独立个体进行了描述性综合。 结果：共纳入12篇报告，对应18例独立个体。皮肤表型可分为四种重叠模式：进行性对称性红皮角皮病（progressive symmetric erythrokeratoderma, PSEK）/口周及皱褶部位红皮角皮病（periorificial and ptychotropic erythrokeratoderma, PERIOPTER）样疾病、掌跖及肛门生殖器角皮病、先天性重度板层状脱屑、以及血液学主导型疾病。血液学异常（定义为血小板减少症和/或贫血）在12例有可用血液学信息的个体中出现10例，但真实患病率无法可靠估计。治疗方面，系统性维甲酸类药物对皮肤病变反应不一，而血小板减少症常对免疫性血小板减少症的常规疗法反应欠佳。尚无稳健的基因型-表型关联建立，但p.Arg154Trp在数例血小板减少症患者中重复出现。 结论：KDSR-nEDD是一种不断扩展的鞘脂代谢障碍性疾病，具有广泛的皮肤表现及潜在的频繁血液系统受累。由于报告不完整及已发表患者数量有限，无法可靠估计患病率或确定基因型-表型关联。未来需整合皮肤病学、血液学及功能性评估，以明确完整的疾病谱系，并阐明将来重新分类为KDSR-sEDD是否合理。

研究背景与科学问题

表皮分化障碍（epidermal differentiation disorders, EDDs）是一组由遗传因素导致的异质性疾病，其核心特征在于表皮分化异常、皮肤屏障功能受损，并伴随不同程度的角化过度、脱屑或红皮病。近年来，分子诊断技术的进步推动了基于致病基因及其编码蛋白功能的命名体系。在此框架下，KDSR非综合征性表皮分化障碍（KDSR-nonsyndromic epidermal differentiation disorder, KDSR-nEDD）被提出作为由KDSR基因双等位基因致病性变异所引起疾病的统称。尽管该疾病因皮肤为主要受累器官而被归为非综合征性EDD，但在相当一部分病例中报道了血液系统表现，特别是血小板减少症，这提示其可能具有更广泛的系统性影响。KDSR编码3-酮基二氢鞘氨醇还原酶（3-ketodihydrosphingosine reductase, KDSR），该酶是内质网相关蛋白，在从头鞘脂合成途径的早期步骤中催化关键还原反应。KDSR功能障碍导致神经酰胺及相关鞘脂合成受损，而神经酰胺对于表皮屏障形成、角质形成细胞分化及角化包膜形成至关重要。此前的研究虽已报道了KDSR变异与多种皮肤表型及血小板减少症的关联，但缺乏对该疾病全貌的系统性整合。因此，开展此项系统性综述旨在全面汇总所有已报道的KDSR-nEDD病例，系统梳理皮肤与血液学表现、致病性变异谱、治疗反应及尚未解决的临床问题，从而为该疾病的精准诊断与管理提供循证依据。

研究设计与技术方法

研究人员采用系统性综述的方法，严格遵循PRISMA 2020声明的报告规范。于2026年6月23日对MEDLINE（via PubMed）、Web of Science Core Collection及Scopus三个数据库进行了系统检索，检索词包括“KDSR”、“3-ketodihydrosphingosine reductase”、“FVT1”及“SDR35C1”。纳入标准为描述携带纯合或复合杂合KDSR变异的人类患者并提供个体层面临床信息的病例报告或病例系列。排除标准包括综述、社论、无额外患者信息的会议摘要、无人类临床数据的纯基础科学研究、动物或体外研究、无双等位基因KDSR变异的报告以及临床或遗传信息不足的报告。最终纳入12篇报告，经去重后对应18例独立个体。数据提取采用描述性总结方式，分别归纳患者层面的临床资料与变异层面的分子特征。质量评估采用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute）针对病例报告或病例系列的批判性评估工具，但未因质量评估结果排除任何研究。由于所有纳入研究均为病例报告或小型病例系列，未定义效应量，也未进行统计合成、亚组分析、荟萃分析或敏感性分析。

研究结果

4. 皮肤表现

4.1 更新的皮肤表型

研究人员将已报道个体的皮肤表型归纳为四种重叠模式。第一种表现为进行性对称性红皮角皮病（progressive symmetric erythrokeratoderma, PSEK）或口周及皱褶部位红皮角皮病（periorificial and ptychotropic erythrokeratoderma, PERIOPTER）样疾病，特征为面部、口周区域、体褶、生殖器、肛周区、手掌及足底出现边界清晰的红斑性角化过度斑块。第二种模式主要表现为掌跖及肛门生殖器角皮病，包括弥漫性或局灶性掌跖角化过度、肛周红斑、生殖器或外阴角化病及肛门生殖器白色角化病。第三种模式为出生时即出现的先天性重度板层状脱屑，新生儿期病情可自发改善或经支持治疗后好转，随后残留红皮病、掌跖角皮病（palmoplantar keratoderma, PPK）、肛门生殖器角化病或全身性脱屑。第四种模式为血液学主导型疾病，皮肤表现轻微、短暂或延迟出现，包括腋窝鳞屑、肛周红皮角皮病及后期手部角皮病。研究强调，皮肤表型呈动态变化，纵向随访至关重要。

4.2 皮肤表现的治疗

系统性维甲酸类药物是最常报告的皮肤治疗手段。异维A酸在两例患者中取得近乎完全的改善。阿维A或异维A酸在后续部分病例中也改善了皮肤病变，包括一例伴有重度新生儿板层状脱屑的PSEK病例，以及一例近期报道的生殖器/肛周病例在加用阿维A后改善。然而，治疗反应存在差异，部分患者对阿维A或其他系统性维甲酸类药物反应有限或无获益。局部治疗如润肤剂、角质溶解剂、外用糖皮质激素及外用钙调磷酸酶抑制剂可缓解症状，但难以消除角化过度。在一例近期病例中，司库奇尤单抗部分改善了炎症，但持续性角化过度依然存在，随后加用阿维A获得显著改善。

5. 血液学表现

5.1 血液学发现

在18例独立个体中，血液学异常（定义为血小板减少症和/或贫血）在10例中被描述，2例明确无血液学异常，6例未描述血液学发现。因此，在有可用血液学信息的12例个体中，10例存在血液学异常，但由于三分之一病例缺乏数据，真实患病率无法可靠估计。血液学谱系从轻度孤立性血小板减少症到重度持续性血小板减少症伴严重出血不等。部分患者还伴有贫血、巨核细胞异常、骨髓纤维化或肝脾肿大。数例患者的骨髓检查显示巨核细胞增多或发育不良，支持血小板生成受损。一例患者发展为难治性血小板减少症、骨髓纤维化、颅内出血及颅内海绵状血管瘤。另一例患者在血小板减少症和短暂性贫血之外还伴有肝脏血管内皮瘤。

5.2 血液学表现的治疗

血小板减少症的管理极具挑战性。数例患者最初按免疫性血小板减少症进行治疗，但对糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、促血小板生成素受体激动剂、脾切除术或部分脾动脉栓塞的反应通常有限或短暂。部分患者需要反复输注血小板或红细胞。在重症病例中，出血风险可能非常严重。这些观察结果与由巨核细胞生成和原血小板形成受损所致的生成缺陷相符。因此，即使巨核细胞保存或增加，也不应假定KDSR相关血小板减少症为免疫介导性。

6. 基因型-表型关联

研究人员总结了所有已报道的KDSR变异及其特征。目前尚未建立稳健的基因型-表型关联。复发性p.Arg154Trp在数例血小板减少症患者中被报道，有时伴有贫血或骨髓纤维化，但第二位点等位基因在不同患者中存在差异，且皮肤表型各异，因此仅可描述为在血小板减少症病例中的可能富集。将变异分为截断型或非截断型具有信息价值但不足以预测表型。截断型变异可能与PERIOPTER样疾病或重度新生儿表现相关，而错义变异则可能与重度血小板减少症或重度新生儿板层状脱屑相关。残余KDSR活性可能修饰表型。对于某些错义变异，功能性证据表明其损害KDSR功能，例如p.Phe138Cys、p.Gly182Ser及p.Gly271Glu等变异与KDSR酶活性降低及酰基神经酰胺合成缺陷相关。后续脂质组学分析在双等位基因KDSR变异患者的角质层中鉴定出酮型神经酰胺，支持KDSR活性降低在3-酮基二氢鞘氨醇处造成代谢瓶颈并将底物分流至替代神经酰胺种类的观点。

总结与讨论

研究人员的讨论部分指出，KDSR-nEDD应在以下患者中被考虑：早发性红皮角皮病、PERIOPTER样皮损、原因不明的掌跖或肛门生殖器角皮病、或除外ABCA12变异的重度新生儿板层状脱屑患者。同时，对于原因不明的血小板减少症、贫血或骨髓纤维化患者，尤其当存在甚至轻微的角化异常时，也应考虑此诊断。一个重要的临床信息是，皮肤表现的严重程度与血液学表现的严重程度并不一定平行。一些伴有重度新生儿皮肤疾病的患者并无报道的血小板减少症，而另一些皮肤表现轻微的患者却发展为重度血小板减少症、贫血或骨髓纤维化。因此，在诊断时应考虑进行全血细胞计数、血小板趋势监测及血液科会诊。

关于颅内海绵状血管瘤和肝脏血管内皮瘤，各仅在单个双等位基因KDSR变异患者中报道，但既往报告未确立这些血管病变与KDSR功能障碍之间的因果关系，目前应视为意义尚不明确的观察结果。

研究人员还提出了命名法问题。鉴于本综述中血液学异常的频率较高，且实验证据支持KDSR功能障碍与巨核细胞生成缺陷之间的直接联系，未来将KDSR-nEDD重新分类为KDSR-sEDD可能是合理的。然而，由于已报道的KDSR-EDD病例远少于ATP2A2-EDD病例，且数例患者的血液学数据报告不完整，因此确切的重新分类尚为时过早。

研究结论部分翻译如下：KDSR-nEDD是一种不断扩展的鞘脂代谢障碍性疾病，具有广泛的皮肤表现及潜在的频繁血液系统受累。尽管在可评估的病例中血液学异常常见，但不完整的报告及已发表患者数量较少阻碍了对患病率的可靠估计及明确的基因型-表型关联的建立。未来需整合皮肤病学、血液学及功能性评估，以明确完整的疾病谱系，并阐明将来重新分类为KDSR-sEDD是否合理。