握力降低与外周神经病变及痛性外周神经病变的关联：卡塔尔精准健康队列研究

《Journal of Diabetes and its Complications》：Reduced handgrip strength in relation to peripheral neuropathy and painful peripheral neuropathy in the Qatar Precision Health Cohort

　　

目的：确定在卡塔尔精准健康队列（Qatar Precision Health Cohort）参与者中，握力（handgrip strength, HGS）是否与外周神经病变（peripheral neuropathy, PN）及痛性外周神经病变（painful peripheral neuropathy, pPN）相关，具体涉及神经病理性症状、振动知觉阈值（vibration perception threshold, VPT）和角膜共聚焦显微镜（corneal confocal microscopy, CCM）指标。方法：横断面研究纳入卡塔尔精准健康研究所（QPHI）队列（原卡塔尔生物样本库，QBB）18–80岁卡塔尔国民及长期居民；研究人员采用护士访谈、血压测量、空腹实验室指标、iDXA体成分、3D颈动脉超声、Jamar握力计、CCM、DN4症状问卷和VPT评估；PN定义为DN4≥1且VPT≥15 V、角膜神经纤维长度（CNFL）≤8.2 mm/mm²或下涡长度（IWL）≤5.6 mm/mm²之一；pPN定义为DN4症状评分≥3/7。采用相关分析、t检验、卡方检验及多变量线性回归分析。结果：617名参与者中PN 15例（2.4%），pPN 22例（3.6%）；PN在糖尿病者中更高（6.8% vs 1.7%，P=0.004），pPN随HGS降低而升高（强0.0%、正常3.5%、弱7.1%，P=0.026），并在女性（6.3% vs 1.4%，P=0.001）和糖尿病者（8.0% vs 2.9%，P=0.018）中更高。多变量校正后，HGS与较低DN4评分相关（β=?0.012，P=0.027），与VPT无显著相关（P=0.061），与角膜神经纤维密度（CNFD）、角膜神经分支密度（CNBD）、CNFL、IWL无相关。反向探索分析中，DN4与较低HGS独立相关（β=?1.235，P=0.019），VPT与HGS无显著相关（P=0.061）。结论：较高HGS与较低神经病理性症状负担独立相关，并在未校正分析中与较低pPN患病率相关；横断面设计不能确定方向，需干预研究验证保持肌肉力量能否减少肥胖和糖尿病个体的神经病理性疼痛。

研究背景：外周神经病变（peripheral neuropathy, PN；周围神经受损所致的一组疾病）约占神经科会诊的10%，其病因涉及代谢与营养障碍、毒素、自身免疫、感染及遗传等。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2D）是PN的主要病因，可导致痛性外周神经病变（painful peripheral neuropathy, pPN）、足溃疡、截肢和死亡风险增加。在卡塔尔、科威特和沙特阿拉伯的T2D患者研究中，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）患病率为33.3%，痛性DPN为43.3%，与高血糖、肥胖和血脂异常相关。握力（handgrip strength, HGS；整体肌肉力量的简易、廉价、可重复测量指标）是系统健康的生物标志物，与躯体残疾、心血管疾病和全因死亡相关；大型队列中较低HGS与T2D发生、心血管事件和早死独立相关。骨骼肌是胰岛素刺激葡萄糖摄取的主要部位，肌肉质量与力量下降与慢性低度炎症、氧化应激和血糖调节受损相关，并可促成周围神经损伤。既有HGS与PN证据有限，T2D患者较低HGS与较差神经病变评分和神经传导速度降低相关；日本队列显示HGS与神经传导检查（nerve conduction studies, NCS）评估的DPN严重程度相关。DPN亦可能通过失神经相关肌肉萎缩成为肌少症危险因素，提示双向关系。但多数研究样本量小、依赖NCS或症状分类、缺少多变量校正，且对小纤维神经病变评估有限。CCM是角膜小神经纤维损伤的眼科神经影像生物标志物；研究人员前期在QBB参与者中采用CCM、VPT和DN4识别PN及危险因素，并在糖耐量受损者及T2D患者中发现下肢肌力下降与神经损伤及DPN严重程度相关。因此，研究人员在QPHI（原QBB）队列中开展横断面研究，旨在确定HGS是否与PN及pPN相关，特别是与神经病理性症状、VPT和CCM指标的关系。研究发现HGS与DN4独立负相关，未校正分析中与pPN患病率较低相关，但校正后与VPT无显著相关，且与CCM指标无相关；提示HGS可能作为大纤维神经病变风险的临床标志物，并可能反映肌肉力量与神经病理性症状负担之间的关系，但因果方向不能由横断面设计确定。

关键技术方法：研究为横断面研究，样本来自卡塔尔精准健康研究所（QPHI）队列（原卡塔尔生物样本库，QBB），纳入18–80岁卡塔尔国民及长期居民，排除孕妇、终末期疾病及不能行CCM者。主要方法包括护士面对面问卷、血压、空腹实验室指标、iDXA测内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）与皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）体积、3D颈动脉超声测颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness, CIMT）、Jamar握力计测HGS、CCM测CNFD/CNBD/CNFL/IWL、DN4症状问卷及VPT；按年龄和性别规范值将HGS分为弱、正常、强，并以多变量线性回归校正混杂因素。

研究结果：
3.1 外周神经病变与痛性外周神经病变的患病率：经卡方检验，617名参与者中PN 15例（2.4%），pPN 22例（3.6%）；PN在糖尿病者中显著高于无糖尿病者（6.8% vs 1.7%，P=0.004），但与HGS分类无关联（P=0.827）；pPN随HGS降低而显著升高（强0.0%、正常3.5%、弱7.1%，P=0.026），且在女性（6.3% vs 1.4%，P=0.001）和糖尿病者（8.0% vs 2.9%，P=0.018）中更高。
3.2 临床特征：经组间比较，PN参与者年龄更大，HbA_1c更高，糖尿病者糖尿病病程更长，腰臀比、收缩压、甘油三酯、VAT体积和CIMT更高；CNFD、CNBD、CNFL和IWL更低，VPT和DN4更高；HGS较低但未达显著（30.7 vs 35.8 kg，P=0.133）。pPN参与者HGS更低（24.3 vs 36.1 kg，P=0.001），DN4更高，但CCM指标与VPT无显著差异；其糖尿病病程更长，收缩压、SAT体积、HbA_1c、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、甘油三酯、碱性磷酸酶、磷和纤维蛋白原更高，白蛋白、肌酐、同型半胱氨酸和铁蛋白更低。相关分析显示年龄、C肽和糖尿病病程与HGS负相关，肌酐、睾酮和VAT体积与HGS正相关；甘油三酯、卵泡刺激素（FSH）和VAT体积与DN4正相关。
3.3 握力与外周神经病变指标：经多变量线性回归校正后，HGS与较低DN4评分相关（β=?0.012，P=0.027），与VPT无显著相关（P=0.061）；HGS与CNFD、CNBD、CNFL、IWL均无相关。
3.4 神经病变指标与握力的关联：以HGS为因变量的探索性多变量线性回归显示，DN4与较低HGS独立相关（β=?1.235，P=0.019），VPT与HGS无显著相关（P=0.061）；年龄、C肽和女性与较低HGS相关，VAT体积与较高HGS相关。

讨论部分总结：该横断面研究显示，多变量校正后HGS与DN4呈负相关，而与VPT无显著相关，未校正分析中HGS与较低pPN患病率相关；以HGS为因变量的探索分析亦显示DN4而非VPT与较低HGS独立相关。PN和pPN患者均有较长糖尿病病程及较高HbA_1c、收缩压和甘油三酯；PN与年龄、中心性肥胖和CIMT相关，pPN风险谱更广，与较高SAT体积、CRP、纤维蛋白原、碱性磷酸酶和磷及较低铁蛋白、肌酐和同型半胱氨酸相关。HGS与DN4的关联并非由血糖控制较差驱动，因校正HbA_1c和糖尿病病程后仍显著；HGS与CCM指标无关联，校正混杂因素后与VPT亦无关联。研究人员认为，肌肉力量与神经病理性症状负担之间的关联可能与失神经萎缩和体力活动减少有关，但横断面研究不能确定因果方向；肌酐、睾酮和VAT体积与较高HGS独立相关，年龄、C肽和糖尿病病程与较低HGS相关；较高HGS与较低pPN患病率提示保持或改善肌肉力量可能有助于减少神经病理性疼痛，但仍需前瞻性研究验证。局限性包括横断面设计不能推断因果、PN和pPN病例数较少限制亚组统计效能、未行NCS但VPT联合CCM和症状评估可较稳健评估神经病变、HGS可能不能完全反映肌肉大小与质量、以卡塔尔和阿拉伯人群为主限制外推性，以及缺乏饮食、体力活动和药物（尤其他汀类和二甲双胍）数据可能造成残余混杂；他汀类可能影响肌肉表现，二甲双胍可降低维生素B₁₂水平并与PN相关。

研究结论翻译：总之，较高的HGS与较低的神经病理性症状负担独立相关，并在未校正分析中与痛性PN患病率较低相关。这些发现提示神经病变与肌肉无力之间可能存在关系，但该横断面分析无法确定其方向。需要干预性研究来确定保持肌肉力量的策略是否可减少肥胖和糖尿病个体的神经病理性疼痛。