双相障碍（BD）与心血管疾病（CVD）风险：观察性研究的系统评价与Meta分析

《Acta Psychiatrica Scandinavica》：Bipolar Disorder and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies

　　

引言：双相障碍（bipolar disorder, BD）是一种慢性精神疾病，以反复发作的躁狂和抑郁发作为特征，影响全球约2%的人口。该病与过早死亡相关，包括心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）相关死亡。尽管具有临床重要性，BD患者心血管结局的绝对负担和发病率仍未得到充分描述。本系统评价与Meta分析（systematic review and meta-analysis）综合了成人BD患者CVD患病率和发病率的观察性研究（observational studies）证据。

方法：研究人员遵循系统评价和Meta分析首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）指南，并在PROSPERO（CRD42023484712）前瞻性注册。研究人员检索了PubMed、Web of Science、Embase、Scopus和PsycInfo，筛查了11,909条记录。经纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估后，纳入32项成人BD观察性研究。提取的数据涉及总体CVD、冠状动脉疾病（coronary artery disease, CAD）、脑血管疾病（cerebrovascular disease）、周围动脉疾病（peripheral arterial disease, PAD）、合并症及精神药物暴露。当数据具有可比性时，采用随机效应模型（random-effects models）计算合并患病率和发病率比（incidence rate ratio, IRR）。

结果：BD患者CVD合并患病率为7.70%（95% CI: 5.07–11.52），CAD为6.89%（95% CI: 4.05–11.47），脑血管疾病为4.45%（95% CI: 2.13–9.05），PAD为3.30%（95% CI: 1.66–6.45）。然而，患病率估计显示极端异质性，应解释为绝对负担的宽泛指标，而非单一BD人群的精确估计。在对照发病率研究中，BD与CVD发病率升高相关（IRR 1.66，95% CI: 1.32–2.08），冠状动脉和脑血管估计亦升高。涉及药物使用、生活方式因素和心脏代谢合并症的临床变量分析因报告不足且不可比较而无法实施。

结论：成人BD患者表现出显著的心血管负担和升高的发病率。然而，极端异质性、有限的发病率数据、观察性设计及调节因素报告不足限制了合并估计的精确性和可推广性。这些发现支持在BD人群中开展整合性心血管筛查及未来前瞻性研究。

注册信息：PROSPERO CRD42023484712

1 Introduction
双相障碍（BD）是一种以反复躁狂和抑郁发作为特征的慢性精神疾病，全球患病率约2%。BD患者过早死亡率升高，主要死因包括自杀和心血管疾病（CVD），精神与躯体合并症进一步放大该风险。队列研究提示BD患者外因死亡和躯体原因死亡风险均升高，心血管危险因素如肥胖、高血压、糖尿病和高胆固醇血症在BD中较单相障碍更常见。流行病学数据持续显示BD相关CVD死亡风险升高，且部分CVD死亡患者缺乏既往诊断，提示诊断不足和筛查干预需求。尽管BD与CVD死亡的关联已确立，文献仍存在诊断标准、患者选择、随访时长和心血管结局确认方法差异导致的异质性，临床样本和住院人群还可能引入选择偏倚。方法学局限包括死亡和心血管事件识别不一致、对糖尿病、体力活动和精神药物使用等混杂因素调整不足，从而影响风险估计解释。观察性设计限制因果推断，但系统综合有助于明确BD心血管负担的程度与一致性、识别异质性来源并指出需更严格前瞻性研究的空白；针对BD人群CVD患病率的研究仍较少，构成本研究关注的关键缺口。

2 Aims of the Study
本研究旨在估计成人BD患者CVD的绝对患病率，并综合对照观察性证据，评估与无BD个体相比心血管结局的发病率。次要目标是评估药物使用、生活方式因素和心脏代谢合并症作为该人群心血管风险潜在贡献因素的数据可获得性和可比性。通过回答上述问题，研究拟阐明BD相关心血管负担，同时识别现有证据基础的关键局限。

3 Methods
本系统评价在PROSPERO（CRD42023484712）前瞻性注册，并遵循PRISMA指南实施。研究流程和报告清单按PRISMA框架呈现，未在本文总结中保留图示标识。

3.1 Search Strategy and Selection Criteria
研究人员检索PubMed（MEDLINE）、Web of Science、Embase、Scopus和PsycInfo，使用BD与CVD及其数据库特定同义词，并手工筛查参考文献；不限制语言和发表年份，初始检索于2023年9月，后于2026年2月更新。文献导入Rayyan进行初筛和复筛，去重后由四名独立盲法评价者筛查标题和摘要，分歧由第五名研究者裁定；全文筛查同样独立盲法进行并在更新检索中重复。纳入原始观察性研究（横断面、病例对照和队列），研究CVD与BD关联；CVD在筛查时广义定义为心肌缺血、心肌梗死、心脏骤停、卒中和PAD，定量综合按可得数据分为总体CVD、CAD、脑血管疾病和PAD。心脏骤停和心源性猝死未作为独立结局合并，因报告不一致且概念上与动脉粥样硬化性心血管患病或发病不同；若相关研究报告符合预设类别的基线心血管病数据，则考虑提取。排除非原创研究、病例报告和病例系列。纳入对象为18岁及以上、依据DSM或ICD等验证标准诊断BD-I、BD-II或循环性情感障碍者。数据由四名评价者提取并由另一研究者核验，使用标准化Excel表；重叠数据集保留样本量更大或对预设心血管结局提供最相关完整数据的研究；仅关注死亡、静脉血栓栓塞、心源性猝死、肺栓塞、院外心脏骤停、儿童青少年或预设类别外结局且不符合标准者排除。提取内容包括第一作者、发表年份、设计、总样本量、BD诊断标准、CVD亚型、性别分布、平均年龄及标准差等。质量评估由五名独立作者使用NOS完成。

3.2 Data Collection
数据采用标准化提取表，涵盖研究特征（作者、年份、题目、设计、随访时长和国家）、CVD亚型（CAD、PAD和脑血管疾病）及参与者特征（样本量、性别、当前平均年龄、受教育年限和体重指数）。临床变量包括主要医学合并症（糖尿病、高血压和血脂异常）、酒精使用障碍、吸烟及药物使用（锂盐、抗癫痫药和抗精神病药）。药物相关数据仅在符合BD和心血管结局纳入标准的研究中报告时提取；主要评估药物安全性而未报告BD患者合格CVD患病率或发病率数据的研究不纳入主要定量综合。变量只要原始研究报告即提取，但仅数据充分者进入定性或定量综合。

3.3 Statistical Analysis
采用随机效应模型和限制性最大似然估计对BD患者CVD比例进行logit转换后的Meta分析。异质性用Q统计量、I²和τ²量化，Q的p<0.1和I²阈值25%视为中至高度异质性。纳入至少10项研究时开展Meta回归，连续预测因子包括发表年份、平均年龄和男性比例，分类预测因子包括BD诊断标准、CVD诊断标准和地理区域，并考虑研究设计、临床环境和心血管结局确认方法等调节因素；但CAD（k=12）和脑血管疾病（k=14）的检验效能受限，需谨慎解释。纳入至少10项研究时用Egger回归检验发表偏倚，并用Duval和Tweedie剪补法（随机效应模型，L₀估计量）作为敏感性分析获得校正患病率；同时承认在极端异质性（I²>98%）下Egger检验易失真。采用留一法敏感性分析评估单项研究影响。

3.3.2 Meta-Analysis of Incidence
采用广义线性混合模型估计BD患者相对无BD个体CVD的log转换发病率比，先计算总体CVD的IRR，再分别计算脑血管疾病和CAD的IRR；PAD为预设结局，但仅在足够合格对照研究报告可比数据时合并。异质性用Q统计量、I²和τ²评估，阈值同上；采用留一法影响分析。由于各分析研究数有限，未开展Meta回归和Egger线性检验。所有分析在R环境完成。

4 Results
共识别11,909条记录，去重并筛查标题、摘要和全文后，排除346篇报告，主要因结局不相关、设计或人群不合适、数据集重叠或数据不足，最终纳入32项研究。纳入研究为多洲观察性设计，主要使用人群登记、电子健康记录、行政数据库和大型队列数据；BD主要依据ICD或DSM标准定义。总体包括23项高质量队列研究和9项中等质量病例对照或横断面研究，但方法学异质性明显。

4.1 Meta-Analysis of Prevalence
BD患者总体CVD合并患病率为7.70%（95% CI: 5.07–11.52）。分层分析显示脑血管疾病患病率4.45%（95% CI: 2.13–9.05），CAD为6.89%（95% CI: 4.05–11.47），PAD为3.30%（95% CI: 1.66–6.45）；各患病率分析均存在显著异质性。Meta回归显示平均年龄和男性比例与脑血管疾病患病率升高显著相关；CAD中男性比例与较高患病率显著相关，欧洲研究关联较低但未达统计学显著（p=0.0521）。Egger检验未显示脑血管疾病小研究效应（z=?0.10，p=0.3161），CAD存在边缘性小研究效应（z=?1.88，p=0.0595）。剪补法对CAD识别0项缺失研究，合并患病率保持6.89%（95% CI: 4.05–11.47）；对脑血管疾病识别2项右侧缺失研究，校正后患病率升至5.71%（95% CI: 2.73–11.56；Q=736.92，df=15，p<0.0001，τ²=2.29，I²=99.44%），提示潜在小研究效应可能略低估脑血管事件绝对负担。鉴于I²>98%的极端异质性，上述估计应视为负担的宽泛指标而非单一人群的精确参数；留一法显示估计值有波动但总体围绕主结果稳定。

4.2 Meta-Analysis of Incidences
与健康对照相比，BD患者CVD发病率比为1.66（95% CI: 1.32–2.08；p<0.0001）。分层分析显示脑血管疾病IRR为1.67（95% CI: 1.16–2.41；p=0.0061），CAD为1.27（95% CI: 1.06–1.51；p=0.0088），各分析均存在显著异质性。敏感性分析支持IRR估计的稳健性。PAD因合格对照研究不足且数据不可比，未能开展发病率Meta分析。由于各发病率分析纳入研究少于10项，未进行Meta回归和Egger回归检验，潜在异质性来源和小研究效应无法正式评估，发病率估计需谨慎解释。

4.3 Meta-Analysis of Clinical Characteristics
临床变量分析无法实施，因为纳入研究未提供足够可比数据。

5 Discussion
本Meta分析提示BD患者存在显著绝对心血管负担，对照观察性研究提示其心血管结局发病率高于无BD个体。总体CVD合并患病率为7.70%，脑血管疾病、CAD和PAD分别为4.45%、6.89%和3.30%；对照发病率分析提示BD患者CVD发病率高66%（IRR 1.66，p<0.0001），脑血管和冠状动脉结局亦升高。然而，总体CVD发病率估计仅基于5项研究，冠状动脉和脑血管估计研究数亦有限且异质性明显，留一法虽未显示单一研究完全解释合并估计，但研究数少、异质性大及无法评估小研究效应限制了发病率结论的确定性。患病率估计亦应谨慎解释，所有分析均存在显著异质性，合并值更适合作为纳入BD样本绝对CVD负担的宽泛汇总指标，而非适用于所有BD人群的精确估计或与一般人群比较的基准；异质性可能反映研究设计、人群特征、年龄分布、国家、临床环境、诊断标准、心血管结局定义和确认方法差异，年龄、性别和地区虽被考察，残余异质性仍明显，其他调节因素因报告不完整和代表性不足无法可靠评价，且部分患病率研究无对照组、缺乏统一参照人群，不能作为临床基准。由于排除重叠数据集，酒精和尼古丁使用、体重指数及传统危险因素等临床相关分析无法稳健合并，主要反映独立数据集稀缺和报告不一致而非临床相关性不足；多数原始研究报告聚合数据而非按BD状态、性别或传统心血管危险因素分层，女性特异性变量如绝经状态和生育史大多不可得，提示需标准化前瞻性研究、性别分层分析、心血管危险因素详细报告及包括糖尿病状态的代谢谱评估。解释患病率和发病率的主要临床挑战是精神药物暴露尤其是第二代抗精神病药（second-generation antipsychotics, SGAs）的残余混杂；SGAs如奥氮平、氯氮平和喹硫平是BD急性期和维持治疗一线药物，但与内脏肥胖、严重血脂异常、胰岛素抵抗和新发2型糖尿病风险升高相关。多数合并观察性研究未系统调整累积SGA暴露或治疗时长，故估计可能反映精神疾病原发病理和药物治疗医源性代谢负担的共同风险；未控制药物效应可能高估BD与CVD的直接内在生物学关联，未来队列需详细记录并控制纵向治疗史。合并患病率的临床适用性还受BD亚型诊断聚合限制，文献常将BD-I、BD-II、循环性情感障碍和双相谱系障碍（BD-NOS）合并分析，而不同亚型在纵向病程和治疗方案上差异显著：BD-I常需高剂量SGAs或锂盐长期治疗，BD-II以轻躁狂和反复抑郁为特征，更多暴露于抗惊厥心境稳定剂或抗抑郁药，代谢风险不同；合并这些异质性亚型可能掩盖亚型特异性心血管风险，稀释严重表型（如频繁住院的BD-I）的真实风险并降低临床精确性。本综述观察到的风险升高与近期文献一致，并可能显著贡献BD超额死亡。讨论还涉及脑血管和冠状动脉结局证据的不一致性、发表偏倚评估及剪补法结果：脑血管疾病Egger检验无显著小研究效应，但剪补法识别2项右侧缺失研究，校正后患病率由4.45%升至5.71%，提示已发表队列可能因小研究效应或地区报告差异略低估绝对脑血管负担，但高残余异质性（I²=99.44%）未改变，原发和校正估计均须视为临床负担宽泛指标。冠状动脉和缺血结局证据较不一致，不同研究报告的心肌梗死、缺血性心脏病和CAD关联存在差异，凸显BD心血管风险复杂性及不同队列间结局差异。本研究相对既往大型Meta分析的价值在于聚焦BD人群心血管结局并细分CAD、脑血管疾病和PAD，提供更具临床相关性的负担估计；其贡献不在于再次证明超额死亡，而在于明确BD相关心血管疾病负担的幅度和谱系，支持针对性预防和整合心血管照护。BD与CVD关联机制尚未完全阐明，可能通路包括代谢失调、慢性炎症、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍、内皮损伤、生活方式危险因素及精神药物不良代谢效应，代谢综合征和炎症标志物亦可能参与；但这些机制应视为生物学合理性解释而非本Meta分析直接证明的结论，本分析主要支持BD与心血管负担增加的流行病学关联。BD心血管风险可能为多因素，包括生物学易感、代谢和炎症通路、生活方式、医学合并症、医疗系统障碍和治疗相关效应；医疗与精神科照护碎片化、预防性筛查减少及心血管危险因素识别治疗不足可能进一步贡献负担。本综述优势包括纳入住院和门诊人群、提高真实世界适用性并纳入多洲数据；局限包括研究异质性显著、许多研究未将CVD设为主要结局、独立数据集稀缺主要因依赖大型行政数据库而非具详细临床特征的前瞻性队列，登记研究统计效能高但重复使用重叠样本可能人为提高结论信心并妨碍预设临床调节因素和PAD发病率等特定结局的稳健合并；疾病时长、累积药物暴露和生活方式等因素报告不一致使机制仍不清晰并妨碍相关或调节分析。部分研究评估高度选择临床人群，如仅限有妊娠史女性，可能贡献异质性并限制外推；本综述限于成人，可能未涵盖BD全生命周期心血管负担，尽管新兴证据提示心脏代谢异常可见于青少年。未来研究应优先标准化纵向设计，综合评估代谢、炎症、行为、治疗和医疗可及性因素，评价精神药物作为风险或保护修饰因素，并研究整合照护和预防干预；未来研究应按BD-I、BD-II和其他双相谱系障碍分别报告心血管结局，以确定风险谱是否不同及筛查预防是否需个体化。总之，本Meta分析提示BD患者绝对心血管负担显著，有限对照观察性研究提示心血管结局发病率增加；但高异质性、观察性设计和调整临床数据有限要求谨慎解释，排除重叠数据集后临床相关分析明显受限，强调需前瞻性研究标准化评估代谢合并症、精神药物暴露、生活方式、炎症通路和医疗可及性，支持BD人群整合心血管筛查和预防策略的重要性。