《RSC Pharmaceutics》：Development and comparative evaluation of curcumin-loaded lipid nanocarrier gel formulations for localized topical delivery to acne-prone skinOpen Access
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姜黄素(curcumin, CUR)具有充分记录的抗氧化与抗炎特性，使其成为局部皮肤化妆品应用的有吸引力的候选物质。然而，其较差的水溶性和理化不稳定性限制了其有效的皮肤递送。本研究旨在开发并比较评价负载CUR的脂质纳米载体用于痤疮倾向皮肤的局部应用，重点关注制
姜黄素(curcumin, CUR)具有充分记录的抗氧化与抗炎特性，使其成为局部皮肤化妆品应用的有吸引力的候选物质。然而，其较差的水溶性和理化不稳定性限制了其有效的皮肤递送。本研究旨在开发并比较评价负载CUR的脂质纳米载体用于痤疮倾向皮肤的局部应用，重点关注制剂性能、稳定性、皮肤沉积和化妆品可接受性。制备了固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)、纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers, NLCs)和纳米乳(nanoemulsions, NEs)，并将其掺入基于卡波姆(Carbopol)的凝胶中。研究人员对各制剂进行了粒径、多分散性、ζ-电位、包封效率和储存稳定性表征，同时采用Franz扩散池研究了CUR的释放和皮肤渗透行为。通过胶带剥离法在志愿者中评估了皮肤沉积情况，并在痤疮倾向皮肤志愿者中采用无创测量结合专家与志愿者评估考察了化妆品性能和皮肤相容性。所有制剂均呈现纳米级粒径(130–170 nm)，具有中等多分散性，且在至少90天内保持物理稳定而无相分离。Franz扩散研究表明无可检测的经皮渗透，而胶带剥离实验显示CUR主要滞留于角质层(stratum corneum, SC)内(20–30%)，支持局部皮肤递送。在所研究体系中，基于NLC的凝胶表现出最优异的综合性能，兼具持续皮肤沉积、皮肤水合改善、经表皮失水减少、优异的皮肤相容性和高化妆品可接受性。这些发现表明，脂质纳米载体尤其是NLC，代表了用于姜黄素局部给药的具有前景的皮肤化妆品递送平台，并支持其用于开发面向痤疮倾向皮肤的下一代制剂的潜力。
**论文解读：姜黄素脂质纳米载体凝胶制剂用于痤疮倾向皮肤局部递送的研究**
**一、研究背景与问题提出**
痤疮倾向皮肤是一种常见的皮肤学状态，与皮脂腺活动改变、毛囊角化异常及毛囊皮脂腺单位内的微生物失衡相关，常表现为非炎性皮损（开放性及闭合性粉刺）和炎性皮损（丘疹、脓疱），主要累及面部、颈部、胸部及背部等皮脂腺丰富区域。该皮肤状态常伴随皮肤屏障功能障碍，导致经表皮失水(transepidermal water loss, TEWL)增加以及皮肤水合作用和皮脂水平改变，对皮肤外观和生活质量产生负面影响。从皮肤化妆品角度出发，痤疮倾向皮肤的管理侧重于通过调节皮脂分泌、维持皮肤屏障完整性及减少可见瑕疵来改善皮肤状态，同时确保良好的耐受性和用户依从性。然而，痤疮相关皮肤护理中常用的传统活性成分（如维A酸类、角质溶解化合物和抗菌物质）可能伴随刺激、干燥和不适等不良效应，限制其长期使用和消费者接受度。在此背景下，天然来源的生物活性化合物因其多功能特性和良好耐受性而受到越来越多的关注。姜黄(curcumin, CUR)是一种源自姜黄(Curcuma longa L.)的多酚类化合物，因其抗氧化、舒缓及微生物组调节特性而被广泛研究，成为痤疮倾向皮肤化妆品制剂中具有前景的候选物质。然而，CUR在局部产品中的实际应用受限于其低水溶性、稳定性差和皮肤渗透有限。纳米技术递送系统已成为克服这些限制的有效策略，纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers, NLCs)等纳米载体可增强CUR的理化稳定性、改善其在角质层(stratum corneum, SC)中的分布并调节其释放特征。基于上述考虑，本研究旨在设计并评价负载CUR的纳米载体基凝胶用于局部化妆品应用，重点评估其在痤疮倾向皮肤志愿者中的体内化妆品性能，聚焦于皮肤屏障功能、水合作用和整体皮肤状态相关参数。
**二、研究内容与结论**
研究人员开发并比较评价了负载CUR的三种脂质纳米载体——固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)、NLCs和纳米乳(nanoemulsions, NEs)，并将其掺入卡波姆(Carbopol)基凝胶中。所有制剂均表现出纳米级粒径(130–170 nm)、中等多分散性，并在90天储存期间保持物理稳定而无相分离。Franz扩散池研究表明无可检测的经皮渗透，胶带剥离实验显示CUR主要滞留于SC内(20–30%)，支持局部皮肤递送。其中，基于NLC的凝胶综合性能最优，兼具持续皮肤沉积、皮肤水合改善、TEWL降低、优异皮肤相容性和高化妆品可接受性。该研究首次对SLN、NLC和纳米乳基CUR凝胶制剂进行了比较性评价，结合了全面理化表征、体外释放、胶带剥离皮肤沉积以及痤疮倾向皮肤志愿者的重复化妆品评估。结论表明脂质纳米载体尤其是NLC是用于CUR局部皮肤化妆品递送的有前景平台。
**三、主要关键技术方法**
本研究采用的主要技术方法包括：改良热乳化联合探头超声处理法制备三种脂质纳米载体（SLN·CUR、NLC·CUR、NE·CUR），并掺入Carbopol Ultrez 10凝胶基质获得最终制剂；采用动态光散射(dynamic light scattering, DLS)和电泳光散射(electrophoretic light scattering, ELS)表征粒径、多分散性指数(polydispersity index, PDI)和ζ-电位；采用透析法研究CUR体外释放行为，并将释放数据拟合至多种数学模型（零级、一级、Higuchi、Korsmeyer–Peppas、Hixson–Crowell和Kopcha模型）；采用静态Franz扩散池以猪耳皮肤进行体外CUR渗透深度评价；在健康成人志愿者中采用胶带剥离法评估CUR在SC内的分布；在痤疮倾向皮肤志愿者中开展双盲随机对照试验，由皮肤科医生进行标准化序贯评分评估及志愿者自我评估问卷调查。
**四、研究结果分述**
**理化表征结果**：三种纳米载体在凝胶中的平均流体动力学直径约为200 nm，PDI接近0.4，ζ-电位超过40 mV（绝对值），表明体系具有良好的长期稳定性。CUR的加入未显著影响凝胶的理化性质。纳米载体掺入凝胶基质导致粒径分布中等程度增加，但整体理化特征保持在可接受范围内，表明凝胶基质未损害纳米载体的结构完整性。
**粘度与流变学行为**：所有凝胶表现出依赖剪切速率的非牛顿、剪切变稀（假塑性）行为，并呈现触变性。在6 rpm下，各制剂粘度相近（约18 280–19 094 mPa s），脂质纳米载体和CUR的掺入未实质改变Carbopol凝胶基质的粘度。
**CUR含量测定**：凝胶中CUR含量平均为0.016 mg mL
?1，最终制剂中CUR回收率约为理论载药量的75–90%。尽管NLC·CUR GEL的CUR回收率最低，但其在后续评价中表现出最慢释放动力学、最高皮肤沉积和最有利的化妆品性能，表明制剂性能主要由纳米载体结构特征而非绝对CUR含量决定。
**稳定性研究**：所有凝胶通过离心测试，无相分离迹象。在加速老化测试中，除NE·CUR CRB GEL粒径下降11.66%外，其余制剂粒径和ζ-电位保持稳定。在4 °C储存90天期间，所有制剂粒径、PDI和ζ-电位基本保持稳定，粘度特征无显著变化。CUR含量在15天内保持稳定，30天后平均降低24.00% ± 3.08%，之后维持稳定水平。
**CUR释放动力学**：所有制剂呈现双相释放特征，初始180分钟为突释阶段，随后至720分钟为缓慢持续释放阶段。SLN·CUR GEL突释最显著（180 min释放41.93% ± 5.76%），而NLC·CUR GEL和NE·CUR GEL释放较慢（分别为32.69% ± 3.63%和28.93% ± 1.10%）。720分钟后，SLN·CUR GEL累积释放达84.73% ± 2.95%，显著高于NLC·CUR GEL（69.16% ± 2.87%）和NE·CUR GEL（65.61% ± 2.86%）。一级模型对释放数据拟合最优（R
2为97.36–98.64%），Korsmeyer–Peppas模型释放指数n值介于0.638–0.681，提示非Fickian异常扩散行为。
**皮肤沉积与渗透研究**：胶带剥离实验显示CUR主要分布于SC浅层，约49%（SLN·CUR GEL和NLC·CUR GEL）和58%（NE·CUR GEL）的回收CUR位于最上层胶带，该分布模式在60分钟内基本不变。120分钟时，NE·CUR GEL显示向更深SC层转移的趋势。Franz扩散池实验显示6小时内受体相中无可检测CUR，表明实验条件下经皮透过有限。NLC·CUR GEL的较慢释放伴随SC层中更高的CUR回收量。
**痤疮倾向皮肤志愿者评价**：皮肤科医生评估显示，含CUR制剂特别是NLC·CUR GEL在30天和60天后逐渐改善皮肤外观，减少可见瑕疵（包括粉刺样皮损和炎性斑点），并降低刺激发生频率和强度，而安慰剂凝胶仅产生微小变化。志愿者自我评估与专家评价高度一致，NLC·CUR GEL在减少可见瑕疵和改善皮肤舒适度方面获得最高评价。所有制剂均表现出良好的铺展性、快速吸收性和皮肤耐受性，NLC·CUR GEL在质地、易用性、吸收和整体满意度方面得分最高。
**五、讨论与结论总结**
讨论部分指出，NLC基凝胶的优越性能与其理化特性和皮肤沉积特征一致。NLC的部分无序脂质基质为CUR提供更多容纳位点，降低扩散速率并限制过早释放；应用后形成的脂质膜可能产生闭塞效应，减少TEWL、改善水合作用并延长CUR与SC的接触时间。现有证据表明，纳米载体架构而非CUR绝对掺入量主导了释放行为、皮肤沉积和化妆品性能。研究人员也承认研究的局限性，包括志愿者数量有限、未在同一志愿者队列中纳入TEWL等客观仪器参数，以及研究设计侧重于化妆品性能而非治疗功效。结论部分强调，本研究成功开发了负载CUR的脂质纳米载体并掺入Carbopol凝胶制剂，实现了CUR在SC内的优势滞留和局部递送，无可检测的经皮渗透。NLC基凝胶综合性能最佳，兼具良好理化稳定性、持续CUR释放、增强的皮肤沉积和优异化妆品可接受性。该研究通过整合比较制剂开发、理化表征、体外释放、皮肤沉积和人类志愿者化妆品评价，为先进局部化妆品制剂理性设计提供了综合框架，表明脂质纳米载体凝胶制剂特别是NLC系统代表了CUR向痤疮倾向皮肤局部皮肤化妆品递送的有前景平台。未来需要在更大志愿者队列和更长评价周期中进一步确认这些发现并优化制剂性能。
