《Journal of Ethnopharmacology》：Yupingfeng alleviates allergic rhinitis by modulating gut microbiota and succinate to inhibit mTOR/S6K signaling
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YPF通过肠道微生物群缓解OVA诱导的过敏性鼻炎。
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琥珀酸是一种对YPF有反应的关键代
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YPF通过肠道微生物群缓解OVA诱导的过敏性鼻炎。
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琥珀酸是一种对YPF有反应的关键代谢物，会加剧鼻上皮屏障损伤。
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YPF抑制mTOR/S6K的磷酸化，上调ZO-1/Occludin的表达，从而保护鼻上皮屏障。
引言
过敏性鼻炎（AR）是一种慢性上呼吸道炎症性疾病，其特征是对吸入性过敏原产生免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应，表现为鼻腔瘙痒、打喷嚏、流鼻涕和鼻塞（Bousquet等人，2008年；Greiner等人，2011年）。全球患病率为10%-40%，并且在过去几十年中呈上升趋势，AR对生活质量、睡眠和工作效率造成了重大影响，同时也是哮喘发展的主要风险因素（Bro?ek等人，2017年；Iordache等人，2023年；Zhang和Zhang，2014年）。从机制上看，过敏原致敏和再暴露会引发上皮细胞释放过敏介质、树突状细胞活化、辅助T细胞（Th2）极化、IgE类型转换、肥大细胞脱颗粒以及嗜酸性粒细胞浸润。由此产生的2型细胞因子网络，尤其是白细胞介素（IL）-4、IL-5和IL-13，会加剧黏膜水肿、杯状细胞过度分泌和神经免疫过敏反应（Galli等人，2008年；Akdis和Akdis，2011年）。尽管第二代抗组胺药、鼻用皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂和过敏原免疫疗法被广泛使用，但仍有相当一部分患者症状控制不佳、停药后复发、出现不良反应或依从性有限（Scadding等人，2008年）。因此，人们越来越关注寻找安全有效的替代或辅助疗法来管理AR。
新的证据将AR从一种局部鼻部疾病转变为一种受远端微生物生态系统影响的系统性黏膜免疫疾病。通过肠道-呼吸道和肠道-鼻腔轴，肠道微生物群可以通过调节屏障完整性、树突状细胞成熟、T细胞分化和先天淋巴细胞活化来调控过敏致敏和效应反应（Budden等人，2017年；Barcik等人，2020年）。最近的研究发现，AR小鼠的粪便和血清代谢组谱与肠道微生物群的变化之间存在密切关联（Chen等人，2023年）。此外，一项多组学研究表明，包括琥珀酸、3-IPA、TMAO和丁酸在内的微生物群代谢物通过调节炎症靶基因（如IL6、TNF、IL1B和IL4R）参与AR的进展，表明微生物代谢物可能具有功能性调节作用，而不仅仅是被动生物标志物（Zhang等人，2025年）。在这些代谢物中，琥珀酸受到了越来越多的关注。传统上认为琥珀酸是三羧酸循环中的中间产物，但现在认识到它是一种来自宿主和微生物代谢的细胞外信号代谢物（Mills和O’Neill，2014年）。过量的琥珀酸可以激活SUCNR1/GPR91依赖的免疫信号通路，促进树突状细胞迁移、巨噬细胞炎症极化和2型炎症反应（Rubic等人，2008年；Tannahill等人，2013年）。在过敏性气道炎症中，升高的琥珀酸与增强的IgE相关免疫活化有关，而外源性琥珀酸会加重小鼠模型中的气道炎症（Wang等人，2025a）。然而，琥珀酸是否构成了肠道菌群失调与AR中鼻部过敏性炎症之间的因果代谢联系，目前尚未完全明确。
“玉屏风颗粒”（YPF）源自经典的中医药方“玉屏风散”，由黄芪（Hedysarum multijugum Maxim.）、白术（Atractylodes macrocephala Koidz.）和防风（Saposhnikovia divaricata (Turcz.) Schischk.）组成，在中国已有数百年的使用历史，用于增强身体的防御机能（Luo等人，2017年）。YPF已被纳入中医临床指南中，用于AR的管理（中华医学会儿科学会呼吸组等，2018年）。临床研究表明，YPF能缓解鼻部症状，降低复发频率，并改善生活质量，同时具有良好的安全性（Lin等人，2025年；Wang等人，2025b）。药理学研究显示，YPF通过调节Th1/Th2平衡、抑制肥大细胞脱颗粒和调节炎症细胞因子的产生来发挥抗炎和免疫调节作用（Dong等人，2025年；Liu等人，2026年）。最近的研究还表明，包括YPF在内的中药可以调节肠道微生物群和代谢功能（Kang等人，2025年；Long等人，2025年；Lu等人，2025年；Yang等人，2025年）。然而，YPF在AR中的保护作用所依赖的具体微生物群机制、微生物代谢物及其下游宿主信号通路仍不明确。
在本研究中，我们测试了YPF通过重塑肠道微生物群、减少微生物群相关琥珀酸的积累从而抑制鼻黏膜中mTOR/S6K介导的炎症信号通路的假设。我们使用卵白蛋白（OVA）诱导的AR小鼠模型，首先评估了YPF对行为症状、过敏炎症和鼻组织病理的影响。随后结合16S rRNA测序、抗生素介导的微生物群清除和粪便微生物群移植来确定肠道微生物群对YPF疗效的贡献。进一步通过1H-NMR代谢组学和转录组分析识别了对YPF有反应的代谢物和宿主信号通路，发现琥珀酸和mTOR/S6K是关键节点。最后，通过人类鼻上皮细胞（HNEpCs）的功能丧失和获得实验验证了mTOR/S6K通路的功能作用。总体而言，这项研究支持了YPF的抗过敏活性可能涉及微生物群-琥珀酸-mTOR/S6K轴的机制，并为将其开发为针对AR的微生物群靶向辅助策略提供了证据。
章节摘录
动物和细胞
特定的无病原体雌性BALB/c小鼠（20 ± 2克）来自广州生物科技有限公司（许可证号SCXK (Yue) 2025-0052026628317，中国广州）。所有动物都在无特定病原体的设施中饲养，环境控制在23 ± 2°C、相对湿度55 ± 10%，光照/黑暗周期12小时/12小时，可以自由获取标准饲料和灭菌水，并在实验前适应了7天。所有实验程序均获得了批准。
YPF的化学分析
化学分析对于阐明该物质的成分基础至关重要。我们根据已发表的报告（Chen等人，2010年；Chen等人，2025年；Huang等人，2008年）（补充材料3）使用HPLC提取了YPF的化学成分。
YPF缓解小鼠的OVA诱导的过敏性鼻炎
为了评估YPF对AR的疗效，首先对BALB/c小鼠进行致敏处理，然后用OVA诱导过敏反应，随后给予不同剂量的YPF，并以地塞米松（DEX）作为阳性对照（图1A）。
讨论
研究表明，YPF能够缓解OVA诱导的AR。更重要的是，通过16S rRNA测序、抗生素清除、粪便微生物群移植、代谢组学、转录组学和体外验证，我们发现YPF的保护作用可能与肠道微生物群和代谢物琥珀酸有关。
本研究的一个主要发现是，YPF有助于维持AR小鼠的鼻上皮屏障完整性。现在人们认识到，气道上皮不仅是一个物理屏障，
结论
本研究表明，YPF通过肠道微生物群-琥珀酸-mTOR/S6K轴缓解过敏性鼻炎。具体来说，YPF重塑了肠道微生物群，减少了琥珀酸的积累，并抑制了mTOR/S6K信号通路，从而保护了鼻上皮屏障的完整性。这些发现不仅为YPF的临床应用提供了坚实的实验依据，还为理解中医方剂如何调节宿主提供了机制框架。
刘倩洁：研究。 周玉坤：数据管理。 黄志春：研究、数据管理。 曾华峰：方法学研究、研究。 李玉梅：研究、数据分析。 左玉屏：撰写初稿、研究、数据分析。 王可欣：撰写、审稿与编辑、验证。 陈桥炎：撰写、审稿与编辑、监督。 陈小红：资源支持。 陈文勇：监督。
McAleer和Kolls，2018年；Mills和O’Neill，2014年；中华医学会儿科学会呼吸组，2018年。
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了广州实验室的批准（批准号GZLAB-AUCP-2026-04-A09）。
测序数据存储在NCBI数据库（PRJNA1543273）中。其他数据可应要求提供。
作者仅使用DeepSeek来提高本文的可读性和语言质量。所有内容均由作者进行了审核和修订，作者对发布的成果负全责。
作者声明，本研究、作者身份和/或文章的发表得到了财政支持。该研究得到了广东省中医药管理局（第二批中医药科研项目20264030）和国家中医药管理局（中医药高水平重点学科建设项目ZYYZCKK-2023163）的支持。
? 作者声明没有已知的会影响本文工作的财务利益或个人关系。
不适用。
Yuping Zuo | Yuemei Li | Zhichun Huang | Huafeng Zeng | Qianjie Liu | Yukun Zhou | Xiaohong Chen | Wen Yong Chen | Kexin Wang | Qiaoyan Chen
