整合血清药物化学、网络药理学、非靶向代谢组学与实验验证探讨温健启宫方治疗多囊卵巢综合征的机制

《Journal of Ethnopharmacology》：Integrated serum pharmacochemistry , network pharmacology, untargeted metabolomics and experimental validation to explore the mechanism of Wenjian Qigong Decoction in the treatment of polycystic ovary syndrome

　　

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  WJQG 可有效缓解肥胖型 PCOS 大鼠的内分泌失调。
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  WJQG 通过抑制花生四烯酸途径重塑代谢组。
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  WJQG 激活 ADPN/PPARα/p-AMPK 并促进 M2 极化。
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  WJQG 通过阻断 NLRP3/NF-κB 和 TNF-α/IL-6 减轻炎症。
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  WJQG 抑制 caspase-3 激活以抑制颗粒细胞凋亡。

Introduction

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种复杂的、涉及多系统的疾病，其特征为生殖功能、内分泌和代谢功能障碍，正如最近全球共识更新所强调的那样，该疾病影响着 5%–18% 的育龄期女性（Joham 等，2022；Teede 等，2026）。PCOS 以无排卵、多囊卵巢形态和高雄激素血症为特征，是一种异质性且复杂的疾病，可能由基因-环境相互作用和核心内分泌-代谢失调驱动（Escobar-Morreale，2018）。在临床上，肥胖是一种常见的合并症，会显著加重 PCOS 的核心表型——这一病理过程越来越多地与慢性代谢性炎症相关（Meczekalski 等，2025；Moran 等，2010；Rostamtabar 等，2021）。尽管传统的西医治疗方法（包括口服避孕药、抗雄激素药物和二甲双胍）被广泛使用，但其在肥胖型 PCOS 患者中的疗效仍因效果有限和副作用而受到限制（Della Corte 等，2020；Hoeger 等，2021）。因此，开发替代性的、有效的治疗策略迫在眉睫。

在中医（TCM）中，肥胖型 PCOS 患者属于“肥胖相关不孕症”的中医诊断范畴。根据《医方集解》，脾虚导致痰湿积聚，阻滞胞宫及其络脉，从而扰乱月经并影响受孕。该机制解释了肥胖女性的不孕原因，对此应服用气功丸（QGW）以健脾化痰湿。在《傅青主女科》中也能找到类似的记载。该书推荐使用具有补气健脾功效的加味补中益气汤（JWBZYQ）治疗这些患者。同时，根据中医理论，长期的脾虚会逐渐消耗肾精，而慢性痰湿会化生伏热并扰动心火，表现为心肾不交、上热下寒。如《黄帝内经》所述，肾主生殖。因此，心肾失调和肾精不足会导致冲任二脉不稳定，从而加重月经不调和长期不孕。综上所述，此类患者的治疗重点在于健脾、补气、化痰湿、温肾以及交通心肾。

温健气功汤（WJQG）是在 QGW 基础上开发的改良方剂，由三组药材组成。该方包含了源自 QGW 的茯苓（*Poria cocos*）（Schw.）Wolf、陈皮（*Citrus reticulata*）Blanco、半夏（*Pinellia ternata*）（Thunb.）Makino、苍术（*Atractylodes lancea*）（Thunb.）DC. 和香附（*Cyperus rotundus*）L.，其核心治疗原则为健脾、化痰湿和行气。同时，融入了源自 JWBZYQ 的黄芪（*Astragalus membranaceus*）Bunge、白术（*Atractylodes macrocephala*）Koidz.、人参（*Panax ginseng*）C.A.Mey. 和当归（*Angelica sinensis*）（Oliv.）Diels 以补气、升阳和活血。补充了熟地黄（*Rehmannia glutinosa*）（Gaertn.）Libosch. ex DC. 和菟丝子（*Cuscuta chinensis*）Lam.（《景岳全书》记载的归肾丸中的关键药对）以温肾填精，同时加入了黄连（*Coptis chinensis*）Franch. 和肉桂（*Cinnamomum cassia*）（L.）J.Presl（《韩氏医通》首次记载的交泰丸的两种药材）以调节心肾交通。通过健脾补气以化痰湿，同时温肾交通心肾，该方剂体现了其名称“温健气功汤”所反映的治疗原则——“温”（温阳）和“健”（健脾）。

鉴于 PCOS 的复杂性和异质性，经典方剂（如 QGW）在临床实践中通常需要改良，但 WJQG 在临床观察中已显示出对肥胖型 PCOS 患者的良好疗效（Dumesic 等，2015；Li 和 Zhang，2021）。临床证据支持 QGW 及其改良制剂对肥胖型 PCOS 的治疗效果（Li 和 Zhang，2021；Zhang 等，2023）。此外，先前的研究表明，QGW 通过调节 PCOS 大鼠模型中与子宫内膜容受性相关的基因表达，以及改善 PCOS 小鼠模型中的脂肪细胞肥大和炎症，从而对 PCOS 产生疗效（Ding 等，2025；Zheng 等，2023）。WJQG 的其余组成药材源自三个经典中药方剂——JWBZYQ、归肾丸（GSW）和交泰丸（JTW）——这些方剂在以往的研究中均已证实其对 PCOS 的治疗效果（Hu 等，2024；Lu 等，2026；H. Wang 等，2025）。因此，预期 WJQG 能对 PCOS 产生良好的治疗效果，但其潜在机制在很大程度上尚未得到探索。

代谢组学提供了一个强大的平台，通过追踪代谢变化来加深对疾病发病机制的理解，而分析治疗前后的代谢组图谱则能有效阐明药物靶点、治疗机制以及中医的物质基础（Yang 等，2019）。中医血清药化学是一种先进的科学工具，能够定位方剂中真正被吸收的生物活性化合物，从而明确其直接的体内靶点和通路，以促进中医质量控制的标准化（Liu 等，2024；Ren 等，2020）。网络药理学以整体和系统性的视角为特征，整合系统生物学和生物信息学构建全面的药物-靶点-疾病网络，为中药方剂的多成分和多途径机制提供新见解（Liu 等，2024；Zhao 等，2023）。为了验证这些网络预测，采用分子对接技术模拟分子间相互作用，为关键药物配体与受体大分子之间的结合亲和力和模式提供坚实的结构证据（Crampon 等，2022；Dos Santos Maia 等，2020；Liu 等，2022）。本研究旨在通过结合非靶向代谢组学、血清药化学、网络药理学、分子对接和实验验证的综合策略，阐明 WJQG 缓解肥胖型 PCOS 的详细机制。

Section snippets

WJQG 的制备

WJQG 的中药颗粒由北京同仁堂制药股份有限公司提供。表 1 列出了 WJQG 的十三味药材成分，及其植物学信息、生药重量和转换后的中药颗粒重量（基于国家药典规定的换算比例）。这十三味药材按照生药重量以 15:10:10:6:10:20:30:10:15:20:30:6:6 的比例混合。女性患者 WJQG 的标准日剂量

WJQG 及含 WJQG 血清的表征

使用 UPLC-Q-TOF/MS，在 WJQG 颗粒中共鉴定出 78 种化合物，在含 WJQG 血清中检测到 94 种化合物（22 种原型化合物和 72 种代谢物）（图 2A–F；表 2；表 S2 和 S3）。根据 2025 版中国药典，对所有药材的主要生物活性成分进行了表征（表 S2）。被吸收入血的 22 种原型化合物（表 2）覆盖了 WJQG 中大多数药材的特征生物活性标志物，包括木香内酯（magnoflorine），

讨论

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性的多系统疾病，其特征为生殖功能损害、内分泌失调和代谢功能障碍的交汇（Teede 等，2026）。在肥胖人群中，PCOS 的病理生理学过程会加重，脂肪堆积和慢性全身性炎症错综复杂地相互作用，形成恶性循环（Meczekalski 等，2025；Rostamtabar 等，2021）。在中医中，肥胖型 PCOS 主要属于“脾”的病因范畴

结论

综上所述，本研究表征了 WJQG 对肥胖型 PCOS 病理的有益作用，这些作用伴随着花生四烯酸代谢、卵巢炎症状态和颗粒细胞存活的协同改变。这些发现验证了健脾、化痰、温肾和交通心肾的中医理论原则。总之，这些初步发现丰富了我们对 WJQG 干预的机制性理解

CRediT 作者贡献声明

王新波：撰写初稿，验证，方法论，调查，形式化分析。刘楚怡：撰写初稿，调查。张卓：验证，方法论，形式化分析。黄艳晶：调查，形式化分析，数据整理。刘卓：验证，方法论，形式化分析。宋雨凡：验证，调查。胡汝南：可视化，软件。马文文：可视化，验证，软件。宋昆昆：可视化，验证，软件。张明明

伦理声明

本研究按照 ARRIVE（动物研究：活体实验报告）指南进行。本研究已获得同济医院实验动物福利与伦理委员会批准。（批准号：T1-202512047）

基金资助

本研究由国家重点研发计划资助（资助号：2025YFC3508002）。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视作潜在利益冲突的财务利益/人际关系：一项涵盖本研究所调查中药方剂的专利申请（申请号：202611355531.1）已提交且目前正处于审查中。该专利相关活动不影响本研究实验设计、数据收集、结果解释或稿件撰写的客观性。没有其他利益冲

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