三叉神经刺激（TNS）治疗意识障碍（DoC）：潜在机制、临床证据与未来转化路线图

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Trigeminal Nerve Stimulation for Disorders of Consciousness: A Narrative Review of Potential Mechanisms, Clinical Evidence, and Future Perspectives

　　

背景：意识障碍（DoC），包括植物状态/无反应觉醒综合征（VS/UWS）和最小意识状态（MCS），因治疗选择有限而构成重大临床挑战。三叉神经刺激（TNS）近期作为一种有前景的神经调控干预手段出现。

机制与当前证据：三叉神经核发出传出纤维至丘脑和上行网状系统，后者通过上行网状激活系统（ARAS）经直接和间接通路广泛支配多个脑区。利用三叉神经独特的解剖结构，研究人员推测TNS可能通过激活特定通路、调节关键神经递质（如下丘脑分泌素（hypocretin）、多巴胺（dopamine）和去甲肾上腺素（norepinephrine））的释放以及影响脑血流动力学，在临床前模型中促进意识恢复。此外，涉及外部TNS（eTNS）和声电TNS的随机对照试验（RCTs）为其作为DoC新型疗法的应用方向提供了提示；研究结果似乎提示潜在临床相关性，但当前证据仍受样本量小、患者异质性、刺激方案多变和长期随访有限所制约。

挑战：然而，TNS的临床转化面临紧迫障碍，包括最佳刺激靶点和参数不确定、长期安全性和有效性数据不足、作用机制尚未完全阐明以及缺乏合适的临床前模型。

结论：TNS可能是DoC的一种有前景的治疗方法，但仍需进一步高质量研究以确立其机制、安全性、有效性及最佳刺激策略。

1 引言
意识障碍（DoC）指由多种严重脑损伤所致意识丧失状态，包括植物状态/无反应觉醒综合征（VS/UWS）和最小意识状态（MCS）。持续性意识障碍（pDoC）指意识丧失持续超过28天。pDoC患者生存期通常为2至5年，MCS患者恢复潜力相对较好，而VS患者重新获得意识更为困难，日常生活高度依赖照护。除金刚烷胺外，高压氧、营养补充剂、干细胞治疗等多数疗法证据不足。近年来，深部脑刺激（DBS）、脊髓刺激（SCS）、迷走神经刺激（VNS）、经颅直流电刺激（tDCS）、重复经颅磁刺激（rTMS）及低强度聚焦超声等神经调控技术逐渐用于pDoC治疗。自1967年眶下神经刺激治疗疼痛的病例报道后，三叉神经刺激（TNS）已用于颅面痛、药物难治性癫痫、重性抑郁障碍（MDD）、创伤后应激障碍（PTSD）及儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）等。新近临床前和临床研究提示，TNS可能通过三叉神经传入通路及其与脑干觉醒系统、自主调节环路和皮层网络的连接影响意识恢复相关生物过程，但其机制、最佳刺激参数、治疗靶点、长期安全性和患者选择标准尚未明确。该叙述性综述总结TNS用于DoC的现有证据和概念基础，概述三叉神经刺激与意识相关网络的神经解剖和神经生理学依据，讨论临床前发现、临床证据及涉及神经递质系统、脑血流动力学、神经炎症和网络水平调控的潜在机制，并提出未来发展方向。

2 本叙述性综述的文献检索策略
该综述对PubMed和Web of Science两个电子数据库进行针对性检索，检索词包括“TNS”“trigeminal nerve stimulation”“Trigeminal nerve electrical stimulation”“disorders of consciousness”“consciousness disturbance”“coma”“vegetative state”“unresponsive wakefulness syndrome”“coma insomnia”“unconscious”等关键词组合。纳入标准为涉及TNS在DoC患者中的临床应用、与意识障碍或脑损伤相关的临床前模型，或与三叉神经传入通路、觉醒调节、脑血流动力学、神经炎症和神经调控相关的机制研究；文献需明确描述手术操作和术后神经调控方案。研究人员还追溯纳入文献的参考文献以补充相关报道。由于为叙述性综述，未进行正式荟萃分析、偏倚风险评估或定量证据分级，而是对所选文献进行叙述性综合，总结解剖学依据、临床前机制、新兴临床证据、当前局限和未来展望。

3 三叉神经的解剖与投射
三叉神经起自脑桥，是最大的脑神经，其三个分支——眼支（V1）、上颌支（V2）和下颌支（V3）——汇聚于三叉神经节（Gasserian ganglion）。该神经连接三叉神经的感觉和运动核，包括 principal sensory nucleus、spinal trigeminal nucleus、mesencephalic nucleus 和 motor nucleus。这些核团部分经腹侧三叉丘脑束（VTT）和背侧三叉丘脑束（DTT）投射至丘脑和上行网状激活系统（ARAS），并通过丘脑和ARAS向蓝斑（LC）、孤束核（NTS）、延髓头端腹外侧区（RVLM）和大脑皮层等多个脑区发出直接和间接投射。三叉神经独特的解剖特征使其成为外部环境刺激与中枢神经系统（CNS）功能调节之间的桥梁，构成TNS治疗DoC的基础。

4 临床前研究
基于三叉神经独特的解剖结构和连接，临床前研究为TNS用于DoC提供了机制依据。下丘脑神经肽下丘脑分泌素（hypocretin，又称orexin-A，Hcrt）通过兴奋皮层、海马等脑区对维持觉醒至关重要。在创伤性脑损伤（TBI）大鼠模型中，orexin水平下降，TBI所致意识丧失（LOC）导致EGR1下调。TNS可激活脊髓三叉神经核（Sp5）和外侧下丘脑（LH）神经元，上调LH中EGR1表达并增加脑脊液中hypocretin水平，最终改善意识水平；同时降低delta波功率并增加近似熵，从而改善脑电特征和行为评分。TNS还可调节多巴胺（DA）分泌。DA由黑质（SN）和腹侧被盖区（VTA）中脑神经元合成，是哺乳动物脑内主要儿茶酚胺类神经递质。TNS可激活三叉神经节（TG）、下丘脑室旁核（PVN）、NTS、臂旁核（PB）和LC等核团；TG可通过PVN的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）⁺神经元和黑质致密部/腹侧被盖区（SNc/VTA）的多巴胺转运体（DAT）⁺神经元与海马（HPC）相连。TNS经TG→PVN^CRH+→SNc^DAT+/VTA^DAT+→HPC通路促进DA释放，逆转TBI诱导的海马改变，改善工作记忆、新物体识别和嗅觉关联学习。TNS还可经TG^Piezo₂+→PVN→SNc→背侧纹状体（DS）通路促进DA释放，恢复TBI小鼠运动功能和防御反应；经TG^Tac₁+→LC→上丘（SC）通路升高去甲肾上腺素（NE）水平，恢复视觉敏感性。LC-NE系统对觉醒、注意、决策和记忆等功能不可或缺，提示其参与TNS治疗DoC的机制。除直接促觉醒作用外，TNS还通过调节脑血流动力学和免疫调节间接促进觉醒。TNS可激活逆向通路，诱导降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）、一氧化氮（NO）、P物质、三磷酸腺苷（ATP）和神经激肽A等神经活性肽释放，促进血管舒张和脑血流量（CBF）增加。由于面神经副交感分支与三叉神经在蝶腭神经节（SPG）汇聚，TNS可激活三叉-副交感通路，经乙酰胆碱（ACh）和血管活性肠肽（VIP）等介导脑血管舒张。TG向RVLM发出直接投射，TNS激活RVLM细胞后经肾上腺素能信号引起外周血管收缩，增加平均动脉压（MAP）；RVLM激活还通过NO增加CBF。因此，TNS可提高MAP、CBF和脑组织氧分压（PbrO2），降低脑血管阻力（CVR），并减少病灶周围体积。在创伤模型中，TNS增加脑脊液CGRP浓度，下调皮层细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达，增加颈内动脉（ICA）、大脑中动脉（MCA）和大脑前动脉（ACA）管径，减轻蛛网膜下腔出血（SAH）所致脑血管痉挛（CV）和脑微血栓形成。TNS还可改善TBI所致血脑屏障（BBB）破坏，上调紧密连接蛋白claudin-5表达，减轻脑水肿；降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）水平，抑制细胞凋亡，最终改善神经功能缺损评分（NSS）和Wire Grip and Motion Test（WGMT）表现。在失血性休克（HS）模型中，TNS通过调节自主神经系统（ANS）活性减轻严重HS所致交感兴奋并促进NE释放，防止低血容量所致平均动脉压和脑灌注压下降，从而对缺氧缺血性神经损伤发挥保护作用。

5 临床证据
现有临床研究初步探讨了TNS治疗DoC。2019年Fan等的病例报告为最早可查记录，一名40岁男性垂体瘤切除术后发生DoC并继发侧脑室扩大，经高压氧、综合感觉刺激、正中神经刺激和药物治疗后无改善；研究人员将两对电极片置于双侧眶上孔和眶下孔刺激V1和V2，4周后患者出现自主睁眼和感叹性言语，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分提高，6周后完全清醒（GCS=15），治疗前后fMRI显示脑血流和代谢改变。该病例提供早期概念验证，但无对照组，不能排除自发恢复和并发康复干预，无法确立因果关系。Dong等报道21例慢性DoC患者接受无创TNS的前瞻性单臂观察性病例系列，总体CRS-R评分无显著改善，但部分患者尤其MCS患者出现行为改善，提示初步疗效信号和短期可行性及耐受性；小样本、无假/对照组、随访短和客观生物标志物有限限制了解释。随后一项随机双盲假对照试验提示，TNS组在修订版昏迷恢复量表（CRS-R）和GCS评分上较假对照组有更大改善趋势，转为MCS或脱离MCS的患者更多；亚组分析提示VS、病程较短及TBI或卒中所致DoC患者可能获益更明显；氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）显示海马旁回、楔前叶和中扣带皮层脑代谢增加。该研究提供较高水平证据，但受单中心、样本量有限、随访短及PET/体感诱发电位（SEP）亚样本小等限制。另一项双盲安慰剂对照平行组研究报告，声电TNS可增强意识并调节刺激频率相关脑振荡；gamma频率组43.5%、beta频率组25%患者诊断改善，提示频率依赖性疗效，1年随访时效果似持续，意识改善与节律性脑活动增加相关。后续研究发现gamma声电TNS增强广泛皮层区域静息态gamma频段功能连接，beta或假刺激无此效应；gamma频段相位滞后指数（PLI）增加与听觉稳态反应（ASSR）和CRS-R听觉子量表改善相关，但与CRS-R总分无关，提示听觉加工领域特异性机制。健康受试者研究显示，声电TNS而非声-假或单纯电刺激与 conscious tactile perception 改善和晚期意识相关事件相关电位（ERP）反应增加相关；动态因果模型（DCM）提示这些效应可能与躯体感觉-运动前区复发网络内区域间皮层连接改变有关。总体而言，现有临床证据提示TNS是DoC有前景但仍属研究性的神经调控方法，最强临床支持来自Ma等的假对照试验和Wu等的声电刺激对照研究；亚组证据尚初步，Dong等提示MCS反应较好，而Ma等报告VS的CRS-R改善更明显但MCS患者极少；病因学上TBI和卒中信号强于缺氧性脑损伤。

6 转化挑战与未来研究路线图
尽管TNS作为DoC潜在神经调控策略日益受到研究，但其临床转化仍受刺激靶点、刺激参数、患者人群、机制解释和临床前模型高度异质性限制。现有证据支持无创TNS的可行性和短期安全性，但不足以确定优化治疗方案或可靠识别最可能获益的DoC亚组。未来研究应超越概念验证，逐步建立整合参数优化、长期临床评价、机制验证和疾病相关临床前模型开发的分阶段转化路线图。

6.1 参数优化与刺激方案标准化
刺激方式、靶点和参数差异可能影响TNS治疗DoC的机制、疗效和安全性。V1、V2和V3分支相对三叉神经节的解剖位置差异可能导致刺激靶点产生不同神经调控效应。临床TNS主要分为经皮肤贴片电极递送的无创eTNS和侵入性电刺激；侵入性电极植入又分为三叉神经周围支（V1、V2、V3）电刺激（PNS）和三叉神经节刺激（GGS）。不同刺激方式和靶点的最佳参数尚无共识。侵入性电极可直接靶向神经或神经节，所需刺激强度较低、效应更明显，但较eTNS创伤和风险更大，需经验丰富的神经外科医生操作。eTNS具有无创、安全性较好、临床易用和一次性电极等优势，但不直接作用于神经，常需较高刺激参数，且效应可被颅骨和头皮组织衰减。当前临床研究多采用eTNS，临床前研究多选择侵入性电极刺激。现有TNS方案主要靶向眼支和上颌支，电极常置于眶上/眶上和眶下区域；声电TNS方案则通过双侧中下面部电极靶向上颌支和下颌支，并将电刺激与节律性音乐刺激同步。参数设置差异显著：40 Hz最常用，但在eTNS中为标准刺激频率，在声电TNS中则明确用于夹带gamma频段神经活动；电流强度从早期18–20 mA、随机假对照试验10–15 mA至声电患者研究±8 mA不等；疗程从传统TNS每日数小时持续4–6周至节律性声电范式每日40分钟连续5天不等。未来试验应直接比较三叉神经靶点、刺激强度、频率、单次时长和疗程，建立标准化报告框架和可重复的剂量-反应关系，并采用析因或适应性设计，按DoC亚型、病因、病程、基线CRS-R、年龄和合并症分层。

6.2 长期安全性、耐久性与临床有效性
当前临床证据未报告严重不良事件，但长期安全性仍未充分表征。DoC患者可能需要重复或长期刺激，且许多患者医学上脆弱、高龄、儿童或依赖起搏器、脊髓刺激器、DBS等植入设备。未来研究应延长随访，监测局部皮肤反应、疼痛、头痛、三叉神经感觉障碍、自主神经不稳定、心血管效应、睡眠-觉醒紊乱、癫痫风险及植入设备干扰，并重复评估生命体征、脑电图、心率变异性等自主标志和神经影像安全标志。长期有效性需在基线、治疗中、治疗后及3、6、12个月等延迟随访点重复CRS-R评估，结局应超越CRS-R总分，包括诊断转换、指令跟随、听视觉功能、睡眠-觉醒组织、功能结局量表、照护者负担和停止刺激后反应耐久性；试验应纳入假刺激、盲法评估、重复基线测量并调整伤后时间和病因。

6.3 机制验证与生物标志物引导转化
临床研究提示TNS可能调节丘脑皮层振荡、增强gamma频段功能连接并重新激活意识相关皮层和边缘区域代谢，但这些机制仍需验证。部分研究报告TNS后CRS-R无显著改善，且VS与MCS反应不一致，提示机制尚未完全阐明。临床前提出的脑干-下丘脑觉醒环路、LC-去甲肾上腺素能信号、多巴胺能中脑环路调节、脑灌注增强、抗炎、BBB保护及微循环改善等机制主要来自动物模型，生物学上合理但与人类DoC的直接相关性尚未充分证明。未来研究应区分证据支持机制和假设生成机制，采用脑电频谱功率、功能连接、ERP、FDG-PET代谢、fMRI连接、功能性近红外光谱（fNIRS）血流动力学、自主指标、瞳孔测量及循环炎症或神经营养标志物等多模态生物标志物纵向验证；临床前应使用光遗传学、化学遗传学、神经化学传感器、通路追踪和选择性损毁或阻断进行因果验证；临床可基于生物标志物分层识别应答者。

6.4 开发疾病相关且转化有效的临床前模型
缺乏合适临床前模型是另一主要障碍。现有动物研究多采用TBI、SAH或HS等急性模型，这些模型有助于研究急性神经保护、脑灌注和觉醒反应，但不能完全再现人类DoC的慢性、异质性和多病因特征；三叉神经解剖、颅骨结构、神经深度、电极放置和电流分布的物种差异也限制从啮齿类向人类直接转化。未来应建立反映TBI、心脏骤停后缺氧缺血性损伤、缺血再灌注损伤、出血性脑损伤、毒代谢性损伤和混合损伤机制的标准化模型系统，并纳入年龄、性别、心血管合并症、自主神经功能障碍和伤后较长时间窗等临床相关变量；尤其需要慢性模型以确定TNS能否促进持续恢复而非仅短暂觉醒或急性神经保护。动物研究应包括精确解剖刺激映射、电场分布计算建模和跨物种参数缩放，结局应结合行为觉醒、睡眠-觉醒结构、脑电、感觉反应、神经影像、神经化学、炎症谱和组织学分析，大动物模型可用于验证电极放置、刺激耐受性和设备安全性。

6.5 未来研究路线图建议
TNS用于DoC的未来发展可通过结构化转化路径推进：第一阶段，通过统一报告、剂量寻找研究及在临床相关DoC亚组中直接比较刺激靶点和参数，标准化并优化刺激方案；第二阶段，开展长期随机试验评估安全性、耐久性和临床有效性；第三阶段，采用多模态生物标志物和因果临床前实验进一步探究TNS诱导恢复的机制；第四阶段，开发疾病相关且解剖学信息充分的临床前模型，以 bridging experimental neurostimulation and clinical application，并支持生物标志物引导和反应适应性的个体化TNS策略。

7 结论
利用三叉神经独特解剖结构，TNS在临床前模型中被推测可通过激活特定通路、调节关键神经递质（hypocretin、DA、NE）释放和影响脑血流动力学促进意识恢复。涉及eTNS和声电TNS的随机对照试验提示其作为DoC新型疗法的可能方向，结果似乎提示潜在临床相关性，但当前证据仍受样本量小、患者异质性、刺激方案多变和长期随访有限限制。目前TNS用于DoC仍面临刺激靶点和参数选择不确定、长期安全性和有效性数据不足、作用机制未完全阐明及缺乏充分验证的临床前模型等未解决问题，应作为未来研究的高度优先事项。