《Alimentary Pharmacology & Therapeutics》：Eosinophilic Oesophagitis and Incidence of Gastrointestinal Cancer: A Population-Based Cohort Study
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背景：嗜酸性食管炎（EoE）诊断后胃肠道癌症风险的证据有限。目的：在基于人群的队列中检验EoE与发生胃肠道癌症之间的关联。方法：研究人员利用丹麦全国健康登记，采用经验证的算法识别1997年至2024年间诊断的所有EoE患者；研究人员计算胃肠道癌症总体及部位特异
背景：嗜酸性食管炎（EoE）诊断后胃肠道癌症风险的证据有限。目的：在基于人群的队列中检验EoE与发生胃肠道癌症之间的关联。方法：研究人员利用丹麦全国健康登记，采用经验证的算法识别1997年至2024年间诊断的所有EoE患者；研究人员计算胃肠道癌症总体及部位特异性癌症相对于一般人群的标准化发病比（SIRs）；为区分短期诊断活动与较长期风险，研究人员按EoE诊断后<1年和≥1年分层分析；二次分析考察共存Barrett食管（BE）的EoE患者中食管癌发生率。结果：在9115例EoE患者中，170例发生胃肠道癌症。EoE诊断后第1年，SIR为2.83（95%置信区间[CI]：2.10–3.74）。超过1年后，总体SIR减弱（1.03 [0.85–1.23]），但食管癌（2.40 [1.42–3.79]）和肝细胞癌（HCC）（2.05 [0.98–3.77]）仍升高。在EoE诊断后≥1年发生食管癌的患者（n=18）中，多数有既往BE。同时患EoE和BE的患者中食管癌SIR为5.44（2.90–9.31），单纯BE患者中为4.84（4.36–5.37）。单纯EoE患者的SIR因癌症病例数少而无法报告。结论：EoE诊断1年后，食管癌和HCC发生率仍升高。多数食管癌发生于有既往BE的患者，提示EoE与食管癌之间的关联可能主要通过BE介导。
嗜酸性食管炎（eosinophilic oesophagitis，EoE）是一种慢性免疫介导疾病，以食管持续性嗜酸性炎症为特征。其他胃肠道疾病中慢性炎症与癌症风险升高相关，但过敏性炎症的肿瘤学意义并不一致；嗜酸性粒细胞在部分癌症中可能与抗肿瘤免疫反应相关，而过敏与癌症的关系仍受慢性炎症、免疫监视及抗过敏治疗等复杂因素影响。既往关于EoE后癌症风险的研究样本量较小，难以可靠评估罕见结局；较新的人群研究未显示总体癌症风险增加，但食管癌估计受事件数少及EoE评估前后诊断活动不确定性的限制。瑞典人群研究提示EoE患者食管癌和BE风险升高，但事件极少且未区分早期与后期随访。BE是慢性胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）的重要并发症和食管腺癌的强危险因素；EoE与GERD症状重叠且关系复杂，可能增加与反流相关的内镜评估和BE检出。因此，研究人员开展全国性人群队列研究，比较EoE患者与丹麦一般人群的胃肠道癌症总体及部位特异性发生率，并区分诊断后<1年和≥1年的随访，以区分未诊断的现患癌症与 incident 癌症，并评估共存BE是否能解释食管癌关联。研究得出：EoE诊断后第1年胃肠道癌症总体发生率升高，尤其食管癌、胃癌和胰腺癌；超过1年后总体超额减弱，但食管癌和HCC仍高于预期；长期食管癌主要为腺癌，且多数患者有既往BE，EoE合并BE与单纯BE的食管癌SIR相近，提示EoE与食管癌的关联可能主要通过BE介导。该研究通过全国队列、分层随访和组织学亚型分析，增强了对EoE后短期诊断活动与长期癌症风险之间关系的理解，并提示BE和反流相关通路在长期食管癌风险中的潜在作用。
关键技术与方法（不超过250字）：研究人员基于丹麦民事登记、国家病理登记、国家患者登记、癌症登记和处方登记构建全国队列，来源人群约860万；采用既往验证的EoE病例确认算法（病理SNOMED码提示食管活检组织嗜酸粒细胞增多，结合ICD诊断/症状码并排除其他嗜酸性粒细胞增多原因；敏感度88%、特异度80%），以首次提示嗜酸性粒细胞增多的活检为索引日期，排除索引日期前或当日已诊断胃肠道癌症者；由癌症登记获取结局并按组织学分类；计算SIR，以全国性别、年龄和日历年发病率估计期望数，采用Byar近似法计算95%CI；按诊断后<1年和≥1年分层；二次分析以BE为结局，并比较单纯EoE、单纯BE及两者共存组的食管癌SIR。
研究结果：3.1 癌症发生率。研究队列共纳入9115例EoE患者，中位随访5.3年，诊断时中位年龄50.5岁，男性占69%。EoE诊断后第1年观察到49例胃肠道癌症，总体SIR为2.83（95%CI：2.10–3.74）；诊断后≥1年观察到121例，总体SIR为1.03（95%CI：0.85–1.23）。第1年部位特异性结果包括食管癌15例（SIR 13.6 [95%CI：7.60–22.4]）、胃癌5例（3.42 [1.11–7.96]）、大肠癌11例（1.91 [0.95–3.41]）、直肠癌5例（1.69 [0.55–3.93]）和胰腺癌6例（3.00 [1.10–6.54]）。≥1年后，食管癌18例（SIR 2.40 [1.42–3.79]）和HCC（<15例；SIR 2.05 [0.98–3.77]）仍升高；长期食管癌超额主要由食管腺癌驱动（12例；SIR 3.90 [2.01–6.82]），食管鳞状细胞癌因事件少无法估计。通过全国队列SIR比较，研究得出短期胃肠道癌症明显超额、长期总体超额衰减但食管癌和HCC仍升高的结论。3.2 横断面分析。对EoE诊断后≥1年发生食管癌的18例患者进行分析，癌症诊断时平均年龄68岁；多数有既往BE，少于5例在癌症诊断前无BE记录；有BE记录者约半数在EoE活检前诊断，其余在EoE活检至食管癌诊断的随访期间诊断；约半数有GERD诊断，全部接受过抑酸治疗；因事件数有限和数据保护规则，未报告确切例数。该分析提示长期食管癌患者多伴既往BE。3.3 二次分析。以BE为结局分析时，中位随访4.3年；第1年观察到1136例BE，之后观察到162例；BE的SIR在第1年为292（95%CI：275–309），后续年份为6.37（5.43–7.43）。在按EoE和BE状态分组分析食管癌时，第1年单纯EoE组SIR为10.2（4.39–20.1），单纯BE组为67.8（62.7–73.1），两者共存组为22.7（9.80–44.8）；≥1年后，单纯BE组SIR降至4.84（4.36–5.37），两者共存组为5.44（2.90–9.31），单纯EoE组因病例数少无法报告。该分析提示EoE后BE检出率显著升高并持续高于一般人群，且长期食管癌风险在单纯BE与EoE合并BE患者中相近，支持BE在EoE与食管癌关联中的中介作用。
讨论部分总结：原文认为，EoE诊断后第1年胃肠道癌症总体超额最明显，尤其食管癌、胃癌和胰腺癌，强烈提示诊断活动增强和检出偏倚；诊断时已存在的食管癌还可能导致反应性嗜酸性粒细胞增多，使部分“EoE”病例实际为癌症病例。超过1年后总体超额减弱，但食管癌和HCC仍高于一般人群，且未观察到第1年超额后的补偿性下降。长期食管癌主要为腺癌，而EoE理论相关癌型更可能为鳞癌，因此应结合肥胖、吸烟、慢性反流和BE等食管腺癌已知危险因素解释。EoE与GERD存在复杂且可能双向的关系，EoE患者可能更常接受反流相关内镜评估以检出BE；BE在EoE患者中更常见，炎症通路（如IL-9相关信号）可能促进Barrett样上皮改变。EoE合并BE与单纯BE的食管癌SIR相近（置信区间重叠），提示EoE本身额外风险有限，但估计不精确。HCC超额更可能由共存肝病、其他嗜酸性胃肠道疾病或炎症性肠病解释，而非EoE直接效应。治疗作用难以评估：抑酸治疗常见，高剂量质子泵抑制剂与BE结局改善相关，长期质子泵抑制剂未与胃非贲门腺癌相关，但事件数太少，无法评估药物或EoE特异治疗对食管癌风险的影响；处方数据也无法可靠识别EoE特异性糖皮质激素治疗。研究优势包括全国人群、医疗可及性均一、经验证病例确认算法、大样本及高质量癌症登记，并能细分随访期和癌症组织学类型；局限包括罕见癌种精度不足、EoE诊断实践随时间变化及早期可能漏诊、缺乏吸烟饮酒体重等生活方式数据、治疗和疾病活动信息不足。研究结论（译文）：总之，研究人员发现EoE诊断后第1年胃肠道癌症发生率增加，尤其是食管癌、胃癌和胰腺癌。超过1年后，食管癌和HCC仍较预期更常见，但HCC发现更可能由共存疾病而非EoE直接效应解释。食管癌超额发生率主要由腺癌驱动，且主要发生于有既往BE的患者。未来研究需要确定EoE患者长期食管癌风险增加是否由共存BE和共同的反流相关危险因素介导，而非反映与EoE的直接关联。
