《Anaesthesia》：Delivery and adherence of biomarker-guided antibiotic treatment protocols in the ADAPT-Sepsis clinical trial: an in-trial descriptive process evaluation of daily procalcitonin- and C-reactive protein-guided protocols
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背景：采用每日降钙素原或C反应蛋白的生物标志物指导抗生素方案已被提出用于优化脓毒症的抗生素疗程。这项对ADAPT-Sepsis试验的预计划过程评估，检验了降钙素原和C反应蛋白指导方案的实施和临床医生依从性。
方法：在包含英国41个重症监护病房的2760名成人
背景：采用每日降钙素原或C反应蛋白的生物标志物指导抗生素方案已被提出用于优化脓毒症的抗生素疗程。这项对ADAPT-Sepsis试验的预计划过程评估，检验了降钙素原和C反应蛋白指导方案的实施和临床医生依从性。
方法：在包含英国41个重症监护病房的2760名成人患者的多中心ADAPT-Sepsis试验中开展了一项嵌入式描述性过程评估。患者被分配到降钙素原指导组、C反应蛋白指导组或标准治疗组。算法生成的建议（强停、建议停或标准治疗）被传递给仍对分组设盲的研究人员和临床医生。依从性被定义为在建议后停止生物标志物采样。记录并分析了建议时机、频率、依从率和不依从原因。
结果：在2760名患者中，与C反应蛋白指导组相比，分配给降钙素原指导组的患者更早收到强停建议（平均差-1.7天，95%CI -2.5至-0.9，p<0.001）。C反应蛋白指导产生了更高比例的标准治疗建议（平均差-9.1%，95%CI -10.9%至-7.3%，p<0.001）。分配给C反应蛋白组患者的总体建议依从性高于分配给降钙素原组的患者（平均差-6.8%，95%CI -9.0至-4.5，p<0.001），这是由更高比例的标准治疗建议和随后的更晚、依从性更高的强停建议驱动的（平均差-14.3%，95%CI -21.8至-6.8，p<0.001）。建议不依从的原因包括固定疗程的微生物学指导、疾病严重程度、持续发热和常规炎症标志物升高，这些在组间无差异。
讨论：C反应蛋白指导的停用方案达到了更高的临床医生依从性，很可能是因为其建议与既定的处方规范更为一致。相比之下，降钙素原指导产生了更早且更频繁的停用信号，提供了更大的减少抗生素暴露的潜力，但要求临床医生接受比通常实践更早的停用。
**研究背景与目的**
抗生素管理项目旨在优化抗菌药物使用、减少患者伤害并缓解下游抗菌药物耐药压力，尤其在脓毒症危重患者中。降钙素原（procalcitonin，PCT）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）已被纳入临床方案以支持抗生素启用和停用决策，但其效用本质上取决于临床医生对方案化建议的依从性。目前关于PCT指导停用方案的依从性证据相对较多，来自开放标签试验的系统综述报告了中等水平的遵从度；而CRP指导方案的证据较有限，多来源于单中心研究，其依从性在常规实践中的可推广性和可扩展性存疑。此外，关于影响生物标志物方案依从性决策的临床因素的资料仍然缺乏。ADAPT-Sepsis临床试验是一项大型多中心、随机、盲法试验，直接比较了每日PCT指导与每日CRP指导的抗生素停用建议方案和标准治疗，主试验结果显示每日PCT测量指导的护理可安全缩短抗生素疗程，而CRP指导未达此效果。研究人员利用试验中嵌入的过程级数据，量化了两种方案的交付情况和临床医生依从性，为实施此类生物标志物指导方案的大规模可行性提供了客观证据。
**研究设计与方法**
本过程评估嵌入于ADAPT-Sepsis多中心试验中，该试验在英国41个NHS成人重症监护病房（intensive care unit，ICU）开展，共纳入2760名疑似脓毒症成人患者，其中918人随机分配至每日PCT指导方案，924人至每日CRP指导方案，918人至标准治疗。每日采集患者血样送生化实验室，自动化算法生成三类建议：“方案强烈支持停用抗生素”（强停建议）、“方案支持停用抗生素”（建议停建议）或“方案支持标准治疗”（标准治疗建议）。建议以数字方式传递给仍对分组设盲的研究人员和临床团队。依从性定义为在强停或建议停建议发出后不再采集血样；按建议事件计数计算依从率。采用两样本t检验比较两组间建议时间和依从性指标，采用χ2检验分析不依从原因与治疗组的相关性。不依从原因由临床团队在每日病例报告表中于预设类别内记录。
**研究结果**
**建议的产生时间与频率差异**
在2760名随机化患者中，共产生17124条方案建议，其中PCT组5270条（31%）、CRP组5489条（32%）、标准治疗组6365条（37%）。PCT组患者首次强停建议出现的时间显著早于CRP组（平均差-1.7天，95%CI -2.5至-0.9，p<0.001），而首次建议停建议的时间组间无显著差异。PCT组强停建议占全部建议的比例显著高于CRP组（15.0%对比5.1%，绝对差异9.9%，95%CI 8.7–11.0，p<0.001），建议停建议比例两组相近。上述结果表明PCT方案产生了更早且更频繁的强停信号。
**强停建议后至停止采血的间隔与标准治疗建议比例**
CRP组患者从首次强停建议到停止采血的间隔显著短于PCT组（平均差0.9天，95%CI 0.4–1.5，p=0.001），而建议停建议后的间隔组间无差异。CRP组标准治疗建议占全部建议的比例高于PCT组（平均差-9.1%，95%CI -10.9%至-7.3%，p<0.001），反映CRP方案更少产生早期停用信号。按研究设计，标准治疗组无强停或建议停建议产生。
**总体依从性与各类建议依从性**
CRP组总体建议依从率显著高于PCT组（83.1%对比76.3%，平均差-6.8%，95%CI -9.0至-4.5，p<0.001），主要由CRP组更高比例的标准治疗建议驱动。强停建议依从率同样在CRP组更高（59.7%对比45.4%，平均差-14.3%，95%CI -21.8至-6.8，p<0.001），原因在于CRP强停建议出现更晚且频率更低，临床接受度更高；建议停建议的依从率组间无显著差异（40.5%对比41.8%，p=0.60）。
**不依从原因分析**
临床病例报告表记录了4961天（PCT组）和5137天（CRP组）的定性依从信息，完成率均为94%。不依从原因中，最常见的是微生物学建议固定疗程抗生素（占46.9%）；其他原因包括患者被认为病情过重或临床不稳定、患者有发热、不愿过早停用抗生素，以及常规实验室炎症标志物升高（其中因常规CRP升高者占13.5%）。两组间各类不依从原因的分布无显著关联，提示这些障碍具有系统性，而非针对某一特定生物标志物方案。
**讨论与结论**
本过程评估发现，PCT指导方案与CRP指导方案在建议的时机、频率和临床可接受性上存在关键差异。PCT方案产生更早且更多的停用建议，而CRP方案产生更多标准治疗建议和更少的早期停用信号。CRP方案总体依从性更高，这与其建议更符合既定处方规范有关；PCT方案虽具有更大缩短抗生素暴露的潜力，但需临床医生接受比常规实践更早的停用。不依从原因的分布与生物标志物类型无关，集中反映了固定疗程微生物学建议、重症监护中的风险规避文化以及经验性思维等结构性障碍。盲法设计提示，在开放标签的真实临床环境中，可见的生物标志物趋势可能增强临床医生对早期停用建议的信心。实施生物标志物指导的抗生素管理需要与现有处方框架整合，支持跨专业协作，并通过实时生物标志物轨迹获取、电子处方集成和审计反馈等策略建立临床医生对早期停用的信心。结论是：生物标志物指导的抗生素停用方案不仅在其生成的建议上存在差异，而且这些建议在临床实践中被理解和执行的方式也不同；优化其影响需要兼顾生物学响应性标志物和实施策略，以应对根深蒂固的处方规范并加强临床医生对早期停用抗生素的接受度。
