《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Incident Comorbid Diabetes and Outcomes in Multiple Sclerosis: An English Population-Based Cohort Study
编辑推荐：
摘要专业翻译
目的：比较患有多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的成年人与匹配对照组中糖尿病的发病率及其与住院和死亡率的关联。
方法：利用英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CP
摘要专业翻译
目的：比较患有多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）的成年人与匹配对照组中糖尿病的发病率及其与住院和死亡率的关联。
方法：利用英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CPRD）中的初级保健数据，并与医院和死亡登记记录相关联，研究人员将患有MS的成年人按年龄、性别和诊所与最多10名无MS的对照组进行匹配。研究人员排除了既往患有糖尿病的个体。结局包括全因住院（次数和时长）和死亡率。研究人员使用泊松（Poisson）、负二项（negative binomial）、线性（linear）和Cox比例风险（Cox proportional hazards）模型，调整人口统计学和社会经济因素，并纳入种族、贫困和城乡的交互项。
结果：研究人员共纳入47,247名MS患者和458,951名匹配对照者。在平均15.2年的随访期内，MS患者糖尿病的发病率更高（调整后发病率比（adjusted incidence rate ratio，aIRR）＝1.16，95%置信区间（confidence interval，CI）1.11–1.21）。在MS患者中，新发糖尿病与更高的住院率（aIRR＝1.52，95% CI 1.42–1.64）、更长的住院时长（中位数12天 vs. 2天）以及更高的死亡率（调整后风险比（adjusted hazard ratio，aHR）＝1.41，95% CI 1.31–1.49）相关。对照组中也观察到类似模式。糖尿病与住院增加之间的关联在MS患者中的农村地区以及对照组中的白人群体中更为显著。
解读：MS与新发糖尿病发病率升高相关，而新发糖尿病又与更高的住院率和死亡率相关。这些发现可能支持在MS患者中考虑公平的糖尿病筛查、预防和管理。
论文解读文章
一、研究背景与目的
多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）是一种慢性神经系统疾病，全球患病率持续上升，目前约有近300万患者，其中英国约有15万例。MS通常在青年时期被诊断，由于患者的预期寿命仅略有缩短，因此共病躯体及精神健康问题的发生较为常见。已有研究表明，MS患者的共病与更差临床结局相关，包括更严重和更快速的残疾进展、疾病修饰治疗（disease-modifying therapies，DMTs）可及性降低、共病本身诊断和治疗的延迟以及生活质量下降。
糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是一种常见的心血管代谢性疾病，是全球发病率和死亡率的主要贡献因素。一项系统综述估计MS患者中2型糖尿病患病率约为5%。然而，现有关于MS患者共病糖尿病与结局的证据有限、相互矛盾，且多数研究早于DMTs的广泛使用。2024年的一项综述仅确定了三项检验MS患者中糖尿病与死亡率关联的队列研究，其中两项报告死亡率增加，一项报告无关联。一项丹麦全国性队列研究发现，在八年随访中MS患者与对照组的糖尿病发病率无差异。此外，尚无研究探讨共病新发糖尿病与MS对住院的影响，而住院是生活质量下降的重要贡献因素。聚焦新发疾病可以捕捉MS中糖尿病潜在延迟诊断和治疗的影响，而这种影响在现患病例中可能被稀释。社会健康决定因素对这些结局的潜在影响也尚未明确。
为弥补上述证据缺口，研究人员利用英格兰国家关联初级和二级保健数据开展研究，目标包括：（1）比较MS患者与对照组的糖尿病发病率；（2）检验新发糖尿病与全因住院（次数和时长）的关联；（3）检验新发糖尿病与全因死亡率的关联；（4）探索健康不平等是否改变这些关系。
二、研究方法概述
本研究为基于人群的匹配队列研究，数据来源于英国临床实践研究数据链（Clinical Practice Research Datalink，CPRD）Gold和Aurum数据集，该数据库包含约6000万患者的匿名纵向初级保健数据，覆盖约20%的英国人口，来自超过2400家英国全科诊所。研究人员将CPRD数据与医院病例统计（Hospital Episode Statistics，HES）住院患者、门诊和急诊数据以及英国国家统计局（Office for National Statistics，ONS）死亡登记数据相关联。区域特征来源于2011年城乡分类（Rural–Urban Classification）和患者层面的多重剥夺指数（Index of Multiple Deprivation，IMD）。
MS患者按性别、出生年份和诊所与最多10名无MS的对照组进行精确匹配。MS定义为存在两个或以上MS诊断或管理代码，或一个MS代码伴随相应处方。DM定义为存在≥1个1型、2型或未分型DM的诊断或管理代码，伴或不伴降糖药处方。排除在索引日期前已有DM（疑似或确诊）的个体。随访期从MS诊断后6个月洗脱期开始。结局包括全因住院次数和时长（来自HES住院患者数据）以及全因死亡率（来自ONS死亡登记）。
统计方法包括：泊松回归模型比较DM发病率；负二项和线性回归模型分别检验住院次数和时长的差异；Cox比例风险模型比较全因死亡率，并将新发DM作为时变暴露建模。模型调整年龄、性别、种族、IMD、城乡分类、吸烟状态和诊所随机效应。通过交互项检验种族、IMD和城乡是否改变关联，并使用似然比检验。吸烟状态缺失数据通过链式方程多重插补处理。
三、研究结果
3.1 研究人群特征
最终数据集包含47,247名MS患者和458,951名匹配对照者。平均年龄43.8岁（标准差13.6），29.6%为男性。与对照组相比，MS患者年龄相似（43.9 vs. 43.8岁）但随访时间较短（14.3 vs. 15.3年），更可能来自白人种族群体（93.0% vs. 84.5%），且更可能是当前或既往吸烟者。两组糖尿病（确诊或疑似）患病率相似（MS 4.5% vs. 对照组4.7%）。基线时16.1%的MS患者和12.9%的对照组患有高血压（p＝0.02），BMI在两组间无差异（25.5 vs. 25.4，p＝0.28）。
3.2 目标1：糖尿病发病率
在平均15.2年随访中，2119名（4.48%）MS患者和21,720名（4.73%）对照组发生糖尿病（疑似或确诊）。MS组糖尿病粗发病率为每1000人年3.14例，对照组为每1000人年3.00例。MS患者的糖尿病发病率高于对照组（未调整IRR＝1.08，95% CI：1.03–1.13；调整后IRR＝1.16，95% CI：1.11–1.21，p＜0.001）。进一步调整基线高血压后结果不变（aIRR＝1.15）。原因特异性Cox模型得到相似估计（aHR＝1.15）。亚组分析显示该关联在1型和2型糖尿病中均显著。
3.3 目标2：全因住院次数和时长
在MS患者中，新发糖尿病者住院次数更多（调整后IRR＝1.52，95% CI：1.42–1.64，p＜0.001）。对照组中，新发糖尿病与更多住院次数相关（aIRR＝2.36，95% CI：2.29–2.44，p＜0.001）。新发糖尿病与住院次数的关联在对照组中强于MS组（aIRR＝0.43，95% CI 0.40–0.47，p＜0.001）。
在住院时长方面，MS患者中新发糖尿病者的中位住院时长为12天（IQR 0–83），无新发糖尿病者为2天（IQR 0–22），差异显著（调整后β＝0.89，p＜0.001）。对照组中新发糖尿病者中位住院时长为10天（IQR 2–30），无新发糖尿病者为1天（IQR 0–5），差异显著（调整后β＝0.62，p＜0.001）。结合两队列的模型中，新发糖尿病与住院时长的关联在对照组中强于MS患者（调整后β：?0.21，95% CI ?0.35至?0.07，p＜0.001）。
3.4 目标3：全因死亡率
随访期间，47,247名MS患者中有11,388名（24.11%）死亡，458,951名对照组中有47,098名（10.26%）死亡。在MS患者中，新发糖尿病与全因死亡率增加相关（调整后HR＝1.08，95% CI：1.01–1.15，p＝0.02）。作为时变暴露建模时，新发糖尿病与41%更高的死亡风险相关（HR＝1.41，95% CI：1.31–1.49，p＜0.001）。对照组中新发糖尿病与死亡率相关（HR＝1.25，95% CI：1.21–1.34，p＜0.001）；作为时变暴露时，与69%更高的死亡风险相关（HR＝1.69，95% CI：1.51–1.88，p＜0.001）。新发糖尿病与死亡率的关联在MS患者和对照组之间无显著差异（HR＝1.11，95% CI 0.73–1.41，p＝0.44）。
3.5 目标4：交互作用分析
交互分析发现，种族、IMD或城乡并未改变新发糖尿病与组别（MS或对照）之间的关系。在对照组中，新发糖尿病与住院次数和时长的关联在白人群体中强于非白人群体；在MS患者中，该关联（仅住院次数）在农村地区居住者中更强。在对照组中，来自最不贫困群体和农村地区者，新发糖尿病与死亡率的关联更强。
四、讨论与结论
研究发现MS患者糖尿病发病率高于匹配对照组，与先前显示该群体心血管疾病风险增加的证据一致。在MS患者和对照组中，糖尿病均与更长住院时长相关，与一项关于现患糖尿病的研究一致。一项大型加拿大研究也将现患糖尿病与MS患者和匹配对照组的死亡率增加联系起来。
关联机制尚未完全阐明，但存在几种可能：MS和糖尿病共享风险因素，包括缺乏体力活动、肥胖和免疫系统失调。对于1型糖尿病，与MS共享的自免疫途径和遗传易感性可能解释其共病；对于2型糖尿病，关联更可能反映代谢和生活方式因素：与MS残疾相关的体力活动减少可促进胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗在MS患者中比对照组更常见，是2型糖尿病的前兆。
糖尿病与住院次数和时长的关联在对照组中强于MS患者，可能因为MS相关住院削弱了新发糖尿病与住院之间的关系。MS患者更频繁的医疗接触可能使糖尿病相关并发症得到更好管理，但这并未反映在较高的死亡率中。
研究发现健康不平等可能改变共病糖尿病与结局的关联。在MS患者中，糖尿病与住院次数的关联在农村地区更强。然而，尽管有证据表明较低社会经济地位与更快的残疾进展相关、种族与更大症状负担和总体残疾相关，IMD和种族均未改变这些关联，可能因为MS患者频繁的医疗接触削弱了与贫困和种族相关的预防保健获取不平等。
本研究的优势包括：使用来自关联初级和二级保健数据的大型人群匹配队列，匹配年龄、性别和诊所减少混杂，额外调整社会人口因素和吸烟增强内部效度，敏感性分析支持结果稳健性，将DM作为时变暴露建模减少不朽时间偏倚。局限性包括：CPRD依赖常规收集数据，信息可能不完整；亚组和分层分析样本量相对较小；64%的新发糖尿病个体未记录糖尿病类型；无法排除未测量的基线健康和共病负担的残余混杂；MS患者更频繁的医疗接触可能增加无症状或早期糖尿病的检出；索引日期反映CPRD中首次记录的MS代码而非首次临床诊断；以白人为主的英格兰队列的发病率估计可能无法推广到其他人群。
结论：MS患者的糖尿病发病率高于对照组。在MS患者中，新发糖尿病与更高的全因住院率和死亡率相关，对照组中也观察到类似模式。共病糖尿病与MS结局之间的关联因健康不平等而异。尽管需要未来研究，公平的糖尿病筛查、预防和管理可能使MS患者受益。
