基于计算机模拟指导的双醋瑞因负载固体脂质纳米粒嵌入原位凝胶的设计与体内评价——用于骨关节炎的持续关节内治疗

《Inflammopharmacology》：In silico guided design and in vivo evaluation of Diacerein loaded SLNs embedded in situ gels for sustained intra-articular osteoarthritis therapy

　　

摘要

背景

骨关节炎（OA）是一种多因素关节疾病，以炎症、氧化应激和软骨进行性退化为主要特征，传统治疗药物受限于生物利用度低和全身副作用。

目标

本研究旨在整合计算机模拟指导的实验性纳米颗粒药物制剂和体内分析，针对骨关节炎治疗中的炎症基因、蛋白质和氧化标志物。

方法

基于 SwissSimilarity 对配体进行了计算机模拟筛选，从而鉴定出 TNF-α 抑制剂。通过对接研究（AutoDock Vina）和分子动力学模拟（Desmond，100 ns）验证了复合物的高结合亲和力和稳定性。制备了 THA。制备了含二乙炔的固体脂质纳米粒（DC-SLNs），并将其包封于由 THA、泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 制成的热敏性原位凝胶（ISG）中。对制剂进行了物理评估和体外释放动力学研究。通过骨关节炎大鼠模型（包括膝关节直径、氧化和炎症标志物）确定制剂的体内疗效。

结果

以大黄素为参考配体的 Swiss-similarity 筛选在 DrugBank 数据库中标识出八种结构相似的化合物，包括二乙炔、大黄酮素、水杨杨酸镁等，相似度得分较高（> 0.7）；DC 显示出最强的 TNF-α 结合能力（?10.7 kJ/mol）。MD 模拟证明了复合物的稳定性（RMSD 2.6 ?）。两种凝胶的凝胶化适当，可注射性极佳，并发生非菲克释放。热研究、PXRD 和 SEM 显示结晶度较低且具有多孔结构。两种制剂均显著减少了关节肿胀、促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、NF-κB），改善了抗氧化活性，并减少了与软骨退化相关的炎症和氧化介质，而 DC-SLN@THA-ISG 的治疗效果优于 DC@THA-ISG。

结论

计算机模拟和体内研究证明了 DC-SLN@THA-ISG 作为生物相容且持续关节内制剂在管理骨关节炎方面的有效性。

图形摘要

背景

骨关节炎（OA）是一种多因素关节疾病，以炎症、氧化应激和软骨进行性退化为主要特征，传统治疗药物受限于生物利用度低和全身副作用。

目标

本研究旨在整合计算机模拟指导的实验性纳米颗粒药物制剂和体内分析，针对骨关节炎治疗中的炎症基因、蛋白质和氧化标志物。

方法

基于 SwissSimilarity 对配体进行了计算机模拟筛选，从而鉴定出 TNF-α 抑制剂。通过对接研究（AutoDock Vina）和分子动力学模拟（Desmond，100 ns）验证了复合物的高结合亲和力和稳定性。制备了 THA。制备了含二乙炔的固体脂质纳米粒（DC-SLNs），并将其包封于由 THA、泊洛沙姆 407 和泊洛沙姆 188 制成的热敏性原位凝胶（ISG）中。对制剂进行了物理评估和体外释放动力学研究。通过骨关节炎大鼠模型（包括膝关节直径、氧化和炎症标志物）确定制剂的体内疗效。

结果

以大黄素为参考配体的 Swiss-similarity 筛选在 DrugBank 数据库中标识出八种结构相似的化合物，包括二乙炔、大黄酮素、水杨杨酸镁等，相似度得分较高（> 0.7）；DC 显示出最强的 TNF-α 结合能力（?10.7 kJ/mol）。MD 模拟证明了复合物的稳定性（RMSD 2.6 ?）。两种凝胶的凝胶化适当，可注射性极佳，并发生非菲克释放。热研究、PXRD 和 SEM 显示结晶度较低且具有多孔结构。两种制剂均显著减少了关节肿胀、促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、NF-κB），改善了抗氧化活性，并减少了与软骨退化相关的炎症和氧化介质，而 DC-SLN@THA-ISG 的治疗效果优于 DC@THA-ISG。

结论

计算机模拟和体内研究证明了 DC-SLN@THA-ISG 作为生物相容且持续关节内制剂在管理骨关节炎方面的有效性。

图形摘要