Intralipid输注与冻融胚胎移植周期出生结局及妊娠早期胎盘生物标志物的关联：一项回顾性队列研究

《Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology》：Association of Intralipid Infusions With Birth Outcomes and First-Trimester Placental Biomarkers in Frozen Embryo Transfer Cycles: A Retrospective Cohort Study

　　

背景：Intralipid（脂肪乳剂）被用作辅助生殖技术（ART）的辅助治疗，但有关妊娠结局和早期胎盘生物标志物的数据有限。目的：评估冻融胚胎移植（FET）周期中Intralipid暴露与妊娠结局、出生体重及妊娠早期胎盘生物标志物之间的关联。材料和方法：该回顾性队列研究纳入2017年至2023年间在一家私立辅助生殖诊所接受FET周期并分娩超过20周妊娠的729名女性。比较接受静脉Intralipid（n=136）与未接受Intralipid（n=593）的女性的结局。多变量分析校正母亲年龄、体重指数（BMI）、产次、多胎妊娠、胎儿性别、周期类型、卵胞浆内单精子注射（ICSI）使用及胚胎植入前非整倍体遗传学检测（PGT-A）状态。结果：包括早产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、胎儿生长受限、先天性异常和死产在内的各妊娠结局在组间无显著差异。校正后，Intralipid暴露与复合不良妊娠结局无独立关联（校正比值比（OR）2.08，95% CI（置信区间）0.73–5.96；p=0.171）。校正后，Intralipid暴露妊娠的妊娠早期PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）MoM（中位数倍数）值较低（校正几何均数比0.86，95% CI 0.76–0.98；p=0.021），而PlGF（胎盘生长因子）和游离β-人绒毛膜促性腺激素（free β-hCG）浓度无显著差异。较低的PAPP-A浓度与出生体重Z评分无关。结论：校正后，Intralipid暴露与不良妊娠结局无独立关联。暴露于Intralipid的妊娠者妊娠早期PAPP-A测量值较低，但其他胎盘生物标志物或出生体重Z评分无相应差异。将澳大利亚和新西兰辅助生殖数据库与围产期结局登记系统链接，并常规捕获辅助ART疗法，将支持更全面的母婴安全性评价。

反复种植失败（RIF）和反复妊娠丢失（RPL）仍是辅助生殖技术（ART）中的重要挑战。包括静脉Intralipid（脂肪乳剂）在内的免疫调节治疗，越来越多用于部分存在RIF、RPL及推测免疫介导生殖失败女性，但其有效性和安全性证据有限；欧洲人类生殖与胚胎学会和英国生育学会因此不建议常规使用Intralipid。Intralipid为大豆油基脂质乳剂，最初用于肠外营养；其在生殖医学中的应用基于推测的免疫调节作用，包括调节自然杀伤细胞活性和母胎界面免疫反应，并可能影响滋养细胞侵袭和植入。有限实验证据提示Intralipid或脂质相关代谢扰动可能影响胎盘炎症和氧化应激通路，并潜在影响滋养细胞功能和胎儿生长，但直接妊娠安全数据仍稀少。既往研究主要关注植入率和活产率，关于Intralipid暴露与胎盘发育、早孕期胎盘生物标志物及后续妊娠结局关联知之甚少。早孕期胎盘生物标志物包括PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）、PlGF（胎盘生长因子）和free β-hCG（游离β-人绒毛膜促性腺激素），常规用于早孕期非整倍体筛查，并日益纳入子痫前期筛查算法；其浓度改变与胎盘形成受损及不良妊娠结局相关。研究人员假设围植入期和早孕期Intralipid暴露与早孕期胎盘生物标志物改变、胎儿生长和后续妊娠结局差异相关；主要目的为评估FET周期Intralipid暴露与妊娠结局（包括出生体重和分娩孕周）的关联，次要目的为评估其与PAPP-A、PlGF和free β-hCG等早孕期胎盘生物标志物的关联。该研究为回顾性队列，结论为校正后Intralipid暴露与不良妊娠结局无独立关联，但与较低早孕期PAPP-A相关且无胎儿生长或胎盘并发症相应差异；其意义在于提供产科安全性观察数据并提示需登记研究。

关键技术方法：该单中心回顾性队列的样本来自2017年1月1日至2023年12月31日一家私立辅助生殖中心接受自体FET周期的女性；纳入妊娠超过20周且有早孕期筛查者，排除20周前妊娠丢失和出生体重缺失，每名女性仅纳入首个合格妊娠。比较静脉Intralipid暴露（n=136）与未暴露（n=593）。标准方案为移植前24 h内首次输注、1周后第二次、阳性后约4–5周第三次。早孕期10至13⁺⁶周用DELFIA Xpress分析仪测PAPP-A、PlGF和free β-hCG，MoM由软件校正母亲和妊娠特征。统计用SAS 9.4，多变量logistic回归分析复合结局（同一妊娠≥2种不良并发症），线性回归分析生物标志物和出生体重Z评分，并按模型校正年龄、BMI、产次、多胎、胎儿性别、周期类型、ICSI和PGT-A；缺失<1%，完整病例分析。

3.1 队列特征：通过比较基线特征，729例中136例（18.7%）接受Intralipid，593例为对照。Intralipid组母亲年龄较高（36.4±4.6岁 vs 35.0±4.3岁），BMI为27.1±6.3 kg/m² vs 26.2±6.1 kg/m²；无既往活产比例较高（66.9% vs 59.0%，p=0.090），移植胚胎数较多（1.12±0.32 vs 1.04±0.21，p=0.006）；超长降调节方案更常用，与腺肌症患病率较高一致。

3.2 妊娠和出生结局：通过单变量比较，出生体重、分娩孕周、孕周校正出生体重Z评分及各不良结局无显著差异；早产16.9% vs 11.6%（p=0.095），胎儿生长受限（FGR）5.9% vs 4.4%（p=0.455），先天性异常、死产、子痫前期、妊娠期高血压和妊娠期糖尿病（GDM）事件计数少，未显示显著差异。患者水平至少一种并发症29/136（21.3%） vs 92/593（15.5%，p=0.101）；复合不良妊娠结局（同一妊娠≥2种并发症）7/136（5.1%） vs 8/593（1.3%，p=0.012）；总不良事件42（30.9%） vs 109（18.4%，p=0.001）。多变量logistic回归校正后，Intralipid暴露与复合不良妊娠结局无独立关联（校正比值比（aOR）2.08，95% CI 0.73–5.96；p=0.171）；独立预测因素为多胎妊娠（aOR 7.17，95% CI 1.28–40.17；p=0.025）、程序化人工周期（aOR 6.10，95% CI 1.40–26.60；p=0.016）和超长降调激素替代治疗（HRT）周期（aOR 9.15，95% CI 2.05–40.84；p=0.004）。多变量线性回归显示Intralipid暴露与出生体重或出生体重Z评分无独立关联。Intralipid输注次数分布为2次72例（52.9%）、3次55例（40.4%）、4次5例（3.7%）、5次2例（1.5%）、6次2例（1.5%）。

3.3 早孕期胎盘生物标志物：通过Mann–Whitney U检验，Intralipid组中位绝对PAPP-A较低（1021.0 [四分位距（IQR）614.6–1690.8] vs 1213 [730–2047] IU/L；p=0.009），PAPP-A MoM较低（0.82 [0.53–1.31] vs 0.96 [0.61–1.48]；p=0.018）；校正MoM无显著差异（1.02 vs 1.10；p=0.209）；free β-hCG和PlGF的绝对浓度、MoM及校正MoM均无显著差异。多变量线性回归校正后，Intralipid仍与较低绝对PAPP-A（校正几何均数比0.82，95% CI 0.71–0.95；p=0.0069）和PAPP-A MoM（0.86，95% CI 0.76–0.98；p=0.0211）独立相关，与free β-hCG或PlGF无独立关联。Log转换PAPP-A与出生体重Z评分无独立关联（0.011，95% CI ?0.098–0.121；p=0.836）；早孕期生物标志物不是胎盘或高血压妊娠并发症的独立预测因素（均p>0.10）。

讨论认为，尽管Intralipid越来越多用于RIF/RPL女性，已发表研究主要关注生殖疗效，对获得持续妊娠后的母婴安全性评价有限；系统综述指出证据质量和范围有限，呼吁更大规模、设计良好的疗效和安全性研究。该队列校正后无独立不良结局关联；未校正时Intralipid组并发症负担较高，讨论认为这反映接受治疗女性更高危的临床特征而非Intralipid独立关联。Intralipid组更年长、更多既往体外受精周期、因腺肌症更常用超长降调方案。另一个显著生化发现是早孕期PAPP-A较低；PAPP-A参与非整倍体和子痫前期筛查算法，较低浓度可能增加计算筛查风险并导致额外检查或咨询。传统上低PAPP-A与胎盘形成受损及FGR、子痫前期等风险增加相关，但本队列中较低PAPP-A未伴随较低出生体重Z评分、FGR、妊娠期高血压疾病或其他临床明显胎盘并发症增加；讨论认为该差异可能代表生化关联而非临床明显胎盘功能障碍，但需更大前瞻队列重复。机制仍不确定；PAPP-A在胎盘和非胎盘组织（包括血管组织）表达，循环PAPP-A变化不一定对应临床显著胎盘功能障碍。局限包括回顾性设计的选择偏倚和残余混杂、RIF/RPL等指征无法可靠回顾分类、不良结局数量少导致统计效能有限、单中心、诊所随访可能低估部分产科结局、FGR通过孕周和性别校正出生体重Z评分（INTERGROWTH-21^st标准）识别较常规结局数据更常见。优势包括据研究人员所知尚无研究综合评估FET周期Intralipid暴露后详细产科结局和早孕期胎盘生物标志物、既往研究多关注生殖疗效且安全性报告有限、具备产科随访、校正临床相关混杂并整合早孕期胎盘生物标志物与客观胎儿生长指标。研究结论翻译：在FET周期中给予Intralipid，在校正已测量混杂因素后，与不良妊娠结局无独立关联。虽然Intralipid暴露与早孕期PAPP-A浓度显著较低相关，但这一生化发现未伴随胎儿生长受损或胎盘并发症的证据。随着辅助生殖中的辅助治疗在长期安全性数据有限的情况下继续被使用，这些发现提供了关于Intralipid产科安全性的令人安心的观察性数据，同时强调需要更大规模登记研究确认这些观察。应考虑扩展澳大利亚和新西兰辅助生殖数据库（ANZARD）以常规捕获辅助ART治疗，并与澳大利亚和新西兰围产结局登记链接，以改善结局确定性和长期安全性评价。