恩格列净（Enavogliflozin）与格列美脲及二甲双胍在健康受试者中的药代动力学与药效学相互作用研究

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction of enavogliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, with glimepiride and metformin in healthy participants

　　

摘要 目的：恩格列净（Enavogliflozin）是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，预期将与作用机制不同的降糖药物联合使用。本研究旨在探讨恩格列净、格列美脲与二甲双胍之间的药代动力学（PK）和药效学（PD）相互作用。 方法：开展了一项随机、开放标签、两序列、三周期交叉研究。受试者在每个周期接受以下三种治疗之一，持续6天：恩格列净0.3 mg每日一次（E）、格列美脲2 mg每日一次联合二甲双胍1000 mg每日两次（GM），或三种研究药物联合治疗（E+GM）。在稳态时采集系列血液和尿液样本，用于PK和PD评估。 结果：恩格列净、格列美脲和二甲双胍的最大血浆浓度（Cmax,ss）的几何均值比（GMR）及90%置信区间（CI）分别为1.0811（1.0273–1.1378）、1.1495（1.0602–1.2464）和1.0556（0.9937–1.1215）。给药间隔内血浆浓度-时间曲线下面积（AUCτ,ss）的相应值分别为1.0031（0.9541–1.0545）、1.2264（1.1383–1.3213）和1.1638（1.0958–1.2361）。E诱导的24小时尿糖排泄（UGE0-24h）受GM联合给药的影响，其GMR（90% CI）为0.7834（0.7307–0.8400）。血清葡萄糖降幅以E+GM最大，其次为GM，E最小。 结论：未观察到恩格列净、格列美脲和二甲双胍之间存在具有临床意义的PK相互作用。尽管观察到UGE0-24h降低，但在血清葡萄糖水平上观察到加性PD相互作用。研究结果表明，恩格列净可与格列美脲和二甲双胍联合给药，无需对其中任一药物进行剂量调整。

论文解读

研究背景与目的

2型糖尿病（T2DM）是一种全球普遍存在的慢性代谢性疾病，以胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏为特征，导致慢性高血糖并增加心血管及微血管并发症风险。对于单药治疗或双药联合治疗效果不佳的患者，采用作用机制互补的多药联合治疗是临床常用策略。恩格列净（Enavogliflozin）是一种选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，已在韩国获批用于T2DM治疗，剂量为0.3 mg每日一次。临床前研究表明，恩格列净主要通过肝脏CYP3A4代谢为具有药理活性的代谢物M1，并进一步代谢为M3；此外还经UGT1A4、UGT1A9和UGT2B7介导的葡萄糖醛酸化途径代谢。恩格列净对主要CYP酶、UGT及临床相关的SLC转运体无抑制或诱导作用。格列美脲是一种磺脲类药物，主要经CYP2C9代谢，同时也是有机阴离子转运多肽（OATP）1B1的底物。由于恩格列净和格列美脲共享肝脏摄取转运体，两者存在潜在的PK相互作用。二甲双胍主要通过肾脏主动分泌消除，抑制有机阳离子转运体（OCT）和多药及毒素外排蛋白（MATE）可能引起其PK相互作用。尽管已有研究评估了恩格列净与二甲双胍联合用药的PK相互作用，但恩格列净与格列美脲以及三者联合的PK/PD相互作用尚未被系统评估。因此，本研究的主要目的是探讨恩格列净、二甲双胍和格列美脲之间的药代动力学相互作用，次要目的是评估联合用药在健康受试者中的药效学相互作用以及安全性和耐受性。

研究方法概述

本研究为随机、开放标签、两序列、三周期交叉设计，在健康韩国男性受试者中开展。受试者随机分配至序列1（E→GM→E+GM，N=17）或序列2（GM→E+GM→E，N=17），各治疗期间设6天洗脱期。每个治疗周期连续给药6天，在第6次给药后采集系列血液和尿液样本进行PK和PD评估。血浆中恩格列净、M1、格列美脲、G1和二甲双胍的浓度采用经验证的液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）方法测定。PK参数采用非房室模型方法使用Phoenix WinNonlin软件计算。PD评估包括24小时尿糖排泄（UGE_0-24h）和血清葡萄糖水平。统计分析采用SAS软件，PK相互作用的评估采用线性混合效应模型计算几何均值比（GMR）及90%置信区间（CI），血清葡萄糖参数采用重复测量方差分析（RM-ANOVA）和Dunnett t检验进行事后比较。

主要研究结果

PK结果：恩格列净的血药浓度-时间曲线在E和E+GM治疗期间具有可比性。恩格列净的C_max,ss和AUC_τ,ss不受GM联合给药影响，GMR（90% CI）分别为1.0811（1.0273–1.1378）和1.0031（0.9541–1.0545），均落在0.80至1.25的无效应边界内。然而，M1的系统暴露量在GM联合给药时增加，C_max,ss增加1.47倍，AUC_τ,ss增加1.36倍。格列美脲的血药浓度-时间曲线在GM和E+GM之间相似，其C_max,ss和AUC_τ,ss的GMR分别为1.1495和1.2264，均在无效应边界内。G1的暴露量同样不受联合给药影响。二甲双胍的血药浓度-时间曲线在GM和E+GM之间具有可比性，C_max,ss和AUC_τ,ss的GMR分别为1.0556和1.1638，均在0.8至1.25范围内。

PD结果：E和E+GM治疗期间24小时累积UGE的均值（标准差）分别为57.86（12.37）g和45.97（12.92）g。E+GM的UGE_0-24h持续低于E，GMR（90% CI）为0.7834（0.7307–0.8400）。血清葡萄糖降低幅度以E+GM最大，其次为GM，E最小。给药后0–12小时的基线校正最大血清葡萄糖（ΔG_max,0–12h）均值（标准差）分别为53.84（16.88）mg/dL、66.56（17.17）mg/dL和71.08（16.18）mg/dL。给药后0–4小时的结果类似，ΔG_max,0–4h分别为53.17（17.42）mg/dL、64.04（16.86）mg/dL和68.8（17.02）mg/dL。E+GM治疗在ΔG_max,0–12h、ΔAUGC_0–12h、ΔG_max,0–4h和ΔAUGC_0–4h等参数上均显著优于E或GM单药治疗。

安全性与耐受性：E治疗期间，30名受试者中有11名（36.7%）报告了21起治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见的为检查异常（中性粒细胞计数降低等）和胃肠道疾病（腹泻等）。GM治疗期间TEAE发生率增加，33名受试者中有30名（90.9%）报告了103起TEAE，最常见的为胃肠道疾病和神经系统疾病（头晕、头痛、震颤等）。6名受试者（17.6%）因中度TEAE在GM期间退出研究，所有事件均无后遗症地缓解。E+GM治疗期间TEAE发生率低于GM期但高于E期，27名受试者中有23名（85.2%）报告了77起TEAE。所有治疗期间均未将TEAE归类为低血糖，但与低血糖可能相关的症状（头晕、嗜睡、冷汗、震颤和饥饿感）主要出现在GM和E+GM期间。整个研究期间未发生严重不良事件，生命体征和心电图未见临床显著变化。

讨论与结论

本研究未观察到恩格列净、格列美脲和二甲双胍之间存在具有临床意义的PK相互作用。恩格列净的全身暴露量在联合给药时保持不变，尽管其代谢物M1的暴露量增加约1.47倍，但M1的SGLT2抑制效力（IC₅₀为5.1 nM）约为母体化合物（0.8 nM）的六分之一，按相对活性校正后，E和E+GM之间的有效暴露差异约为2%，落在个体间变异范围内，不太可能对整体药理效应或安全性产生临床意义的影响。格列美脲和二甲双胍的暴露量均不受联合给药影响。E+GM期间UGE_0-24h降低可能归因于健康受试者中较低的滤过葡萄糖负荷，而非恩格列净药效活性降低。血清葡萄糖水平表现出加性降低效应，支持三种药物作用机制的互补性。不良事件主要归因于格列美脲和二甲双胍，而非恩格列净。研究结论为：恩格列净可与二甲双胍和格列美脲联合给药，无需对任一药物进行剂量调整。