新生儿缺氧缺血性脑病伴治疗性低体温患儿左乙拉西坦群体药代动力学研究：LEVNEONAT-1试验

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetics of levetiracetam in term neonates with hypoxic–ischemic encephalopathy and therapeutic hypothermia: The LEVNEONAT-1 study

　　

目的：本研究旨在描述因缺氧缺血性脑病（HIE）继发的新生儿惊厥接受治疗的足月新生儿中左乙拉西坦（LEV）的药代动力学（PK）特征。方法：共纳入15例新生儿，给予30至60 mg/kg不等的负荷剂量（LD），随后每8小时给予相当于负荷剂量四分之一的8次维持剂量。每例新生儿采集5份血样用于PK分析：负荷剂量后3份，最后一次维持剂量后2份。采用NONMEM软件通过群体药代动力学方法分析数据。通过线性回归考察LEV峰浓度（Cmax）及负荷剂量后0至4小时药时曲线下面积（AUC4h）与相对惊厥差异（RSD，定义LEV疗效的指标）之间的可能关系。结果：LEV的PK由基于体重异速缩放的二室模型描述。LEV清除率（CL）、中央室分布容积（Vc）、外周室分布容积（Vp）及分布清除率（Q）的典型值（个体间变异系数%IIV）分别为4.27 L/h（15%）、46.5 L（14%）、6.10 L（98%）和1.75 L/h。肌酐清除率（CLcr）和血钠水平被确定为LEV清除率（CL）的显著协变量，CL随CLcr和血钠水平的升高而增加。未发现LEV的Cmax或AUC4h与RSD之间存在关联。结论：建立了HIE足月新生儿的LEV群体PK模型。首次强调了血钠水平的影响，这可能反映了脑病严重程度与该人群中LEV PK之间的关系。

研究背景与意义

新生儿惊厥（Neonatal Seizures, NS）主要由缺氧缺血性脑病（Hypoxic–Ischemic Encephalopathy, HIE）引起。左乙拉西坦（Levetiracetam, LEV）作为一种抗癫痫药物，近年来被评估用于治疗NS。已有药理学数据支持LEV在足月新生儿中的潜在获益。然而，LEV在新生儿体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）在出生后最初几天内随年龄和肾功能快速变化。既往研究报道的LEV清除率（Clearance, CL）均值范围从0.27到1.31 mL/min/kg不等，且在出生后第一周内几乎翻倍。因此，针对HIE足月新生儿这一特定人群，亟需特定的PK数据来指导给药方案优化。此外，LEV的主要药理靶点突触囊泡糖蛋白2A（Synaptic Vesicle Glycoprotein 2A）在大脑中的表达水平约在孕37周达到成人水平，使得HIE继发NS的足月新生儿成为评估该分子疗效的适宜人群。由于LEV应在NS发作后尽快给药，获得生命最初几小时的PK和药效学（Pharmacodynamics, PD）数据对于确定最佳剂量至关重要。

研究方法概述

研究人员开展了一项前瞻性、开放标签、多中心、单臂、序贯剂量探索研究（LEVNEONAT-1，ClinicalTrials.gov标识符：NCT02229123），其中包含一项辅助PK研究。研究对象为15例符合入排标准的HIE足月新生儿，这些婴儿接受了静脉输注LEV治疗，给药方案包括四种递增的负荷剂量（Loading Dose, LD）：30、40、50和60 mg/kg，随后每8小时给予相应维持剂量（为LD的四分之一）。每位婴儿在特定时间点采集5份血样进行PK分析。数据分析采用非线性混合效应模型软件NONMEM 7.5，通过群体药代动力学（Population PK）方法建模。协变量筛选考虑了体重（通过理论异速缩放法）、胎龄成熟度函数、治疗性低体温、肌酐清除率（Creatinine Clearance, CLcr，通过Anderson和Holford公式估算）、血钠水平（Natremia）、尿量以及苯巴比妥联合用药等因素。最终模型通过拟合优度图和预测校正可视化预测检验进行评估，并进行了蒙特卡洛模拟以评估协变量对24小时药时曲线下面积（AUC_0-24h）的影响。

研究结果

3.1 患者

共15例患者纳入PK研究，提供74个有效血药浓度数据。患者中位出生体重3.20 kg，中位孕周39^5/6周，中位纳入时出生后日龄1天。11例（73%）患者接受了治疗性低体温。研究第一阶段（LEV溶于5%葡萄糖溶液）观察到给药后血钠显著下降，第二阶段改为0.9%氯化钠溶液稀释后未再观察到低钠血症。重度脑病患儿的中位最低血钠值（128 mmol/L）低于中度脑病患儿（136 mmol/L），但差异无统计学意义（p=0.1）。根据相对惊厥差异（RSD）标准，仅有3例患者达到LEV疗效终点。

3.2 药代动力学

LEV实测浓度范围为7.16至86.76 mg/L。基础模型为带有理论异速缩放和比例残差误差的二室模型。最终模型中，LEV CL的典型值为4.27 L/h（标准化至70 kg成人），中央室分布容积（Vc）为46.5 L，外周室分布容积（Vp）为6.10 L，分布清除率（Q）为1.75 L/h。CLcr和血钠水平被确认为CL的显著协变量，分别使CL的个体间变异降低39%和36%。尿量、出生后日龄、苯巴比妥联合用药和治疗性低体温未被发现为显著协变量。蒙特卡洛模拟显示，对于一个CLcr为14.5 mL/min的新生儿，125 mmol/L的低血钠水平相比140 mmol/L的血钠水平，会导致AUC_0-24h平均增加24.6%；而在极端情况下（低CLcr合并低血钠 vs. 高CLcr合并正常血钠），AUC_0-24h的平均差异可达47.3%。未发现LEV的C_max或AUC_4h与RSD之间存在任何线性关系。

讨论与结论

本研究的讨论部分指出，所开发的PK模型准确描述了数据，尽管样本量较小使得结果具有探索性。研究将LEV的CL值与既往文献进行了比较，认为本研究的结果与其他在相似患者群体中进行的研究基本一致。未能纳入年龄依赖性成熟函数，归因于研究人群极窄的年龄分布（绝大多数患儿日龄≤1天）。尽管新生儿期估算CLcr的方法存在局限性，但因其显著改善了模型拟合度并降低了CL的个体间变异，故仍将其保留在最终模型中。研究首次发现血钠水平是LEV CL的显著协变量，这是一个新颖且重要的发现。其机制尚不完全清楚，可能是多因素的：可能与HIE严重程度相关的抗利尿激素分泌不当、肾小管钠重吸收减少以及治疗性低体温的叠加效应有关；也可能反映了脑病严重程度导致的肝酯酶活性降低或多脏器功能衰竭状态。因此，血钠水平可能作为HIE临床严重程度的替代标志物。研究未发现治疗性低体温或苯巴比妥联用对LEV PK有显著影响，这可能是受限于样本量或研究设计。未建立LEV暴露量与疗效（RSD）之间的关系，这同样可能与样本量小、仅有一例患儿接受了最高剂量有关。值得注意的是，研究中所有患儿的LEV谷浓度均高于25 mg/L，高于通常推荐的成人有效治疗浓度范围（6-20 mg/L），这提示可能需要更高的目标浓度来治疗新生儿惊厥。

结论：本研究成功建立了HIE背景下发生NS的足月新生儿的LEV群体PK模型，揭示了血钠水平和CLcr对LEV总清除率的潜在影响。对于高达60 mg/kg的负荷剂量，未能确立明确的浓度-效应关系。未来需要进一步研究来确定更高剂量的潜在疗效，并验证血钠水平与LEV清除率之间的关系。