杂质的杂质！使用优化后的强制亚硝化条件对奥美拉唑中与药物相关的亚硝化杂质进行研究

《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Impurities of impurities! Investigation of drug-related nitrosated impurities of omeprazole using optimized forced nitrosation conditions

　　

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  利用优化方案研究奥美拉唑（OMP）的亚硝化倾向。
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  药物降解辅助亚硝化可获取OMP的十种不同亚硝胺（NPs）。
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  采用全面的LC-QTOF-MS/MS方法对亚硝化产物进行了表征。
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  十种已观察到的N-亚硝胺产物中有七种为首次报道。
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  计算机模拟毒性预测表明NPs存在致癌和致突变风险。

章节摘要

缩略语

NAs	亚硝胺
NDMA	N-亚硝基二甲基胺
NDEA	N-亚硝基二乙基胺
USFDA	美国食品药品监督管理局
EMA	欧洲药品管理局
WHO	世界卫生组织
API	活性药物成分
NDSRIs	亚硝胺类药物原料相关杂质
HCTZ	氢氯噻嗪
PPIs	质子泵抑制剂
OMP	奥美拉唑
GERD	胃食管反流病
HPC	羟丙基纤维素
HPMC	羟丙基甲基纤维素
MCC	微晶纤维素
LC-HRMS	液相色谱-高分辨质谱

材料与试剂

奥美拉唑原料药由印度海得拉巴Dr. Reddy's Laboratories提供。亚硝酸钠（NaNO₂）购自印度海得拉巴Avra Synthesis Pvt. Ltd.，叔丁基亚硝酸酯（TBN）购自印度孟买Spectrochem Pvt. Ltd.，盐酸购自印度艾哈迈达巴德Finar Limited。LC-MS级醋酸铵、LC-MS级乙腈和LC-MS级甲醇购自法国Biosolve Chimie。Milli-Q水

结果与讨论

本研究采用强制亚硝化策略，在加速条件下考察OMP的亚硝化敏感性。WHO NAP是一种被广泛接受的实验方法，用于评估原料药在酸性环境下产生NDSRIs的敏感性。此外，在改良NAP方法中加入有机溶剂进一步提高了其通用性，使其能够评估更广泛的原料药在以下过程中可能发生的亚硝化敏感性

酸性亚硝化条件

OMP-NP-1的形成可通过失去"SO"、随后重排和亚硝化来解释，最终生成OMP-NP-1。亚硝化产物OMP-NP-4通过重排和C-S键断裂形成，导致新的C-O键的生成。该过程伴随"S"的离去，随后亚硝化生成OMP-NP-4。OMP-NP-6的形成发生在亚砜中的氧与咪唑的碳形成新的O-C键时。该过程

结论

本研究表明，OMP的强制亚硝化会导致多种药物相关亚硝胺（NPs）的形成。采用结合WHO NAP和改良NAP测试原理的优化方案，并辅以药物降解方法，证明在不同pH值和有机溶剂条件下，使用两种常见的亚硝化试剂，可以获取十种不同的NPs。所有产物的色谱分离和结构

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。

利益冲突声明

作者声明，不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能对本论文所报告的工作产生影响。

致谢

作者感谢印度化学品和肥料部药品司提供设施和支持以完成本研究。

Pathinti Shivashankar|Munesh Kumari|Amol G. Dikundwar