裸盖菇素治疗单相与双相抑郁快感缺失：临床与临床前证据的系统综述

《Journal of Psychiatric Research》：Psilocybin for Anhedonia in Unipolar and Bipolar Depression: A Systematic Review of Clinical and Preclinical Evidence

　　

背景：快感缺失（anhedonia）是心境障碍的衰弱性核心特征，并与显著功能损害和生活质量差相关。裸盖菇素（psilocybin）近期作为重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）的新型抗抑郁治疗出现，然而，其对快感缺失的特异性效应尚未被系统综述。本综述评估可获得的临床和临床前研究，探索裸盖菇素在临床前和临床研究中是否影响快感缺失结局。方法：于2026年2月在PubMed和Ovid数据库进行系统检索，检索词涉及裸盖菇素、快感缺失/奖赏相关过程以及MDD/双相障碍（bipolar disorder, BD）。由两名评审者（E.S.K.和S.W.）独立筛选研究并提取数据。结果：系统检索最终纳入11项研究，包括5项临床研究和6项动物研究。在临床研究中，以Snaith-Hamilton愉悦量表（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS）或Montgomery-?sberg抑郁评定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）快感缺失因子测量的快感缺失，在裸盖菇素辅助心理治疗（psilocybin-assisted psychotherapy）后持续观察到降低，其中两项随机临床试验（合并n=274）报告相对于对照或比较组，快感缺失改善更大。类似地，动物研究结果表明裸盖菇素暴露后奖赏敏感性和动机改善。结论：尽管早期发现令人鼓舞，但解释受限于研究数量少、样本量小以及快感缺失测量方式变异，大多数临床研究仅评估消费性愉悦（consummatory pleasure）。虽然当前证据提示裸盖菇素可能有意义地改善快感缺失，仍需进一步对照研究，使用全面且标准化的测量严格评估快感缺失。

研究背景：重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）全球影响超过3亿人，症状异质，包括快感缺失（anhedonia，指体验愉悦或奖赏能力下降）、情绪低落和自杀意念/行为。快感缺失是MDD核心症状和诊断所需两项症状之一，也涵盖兴趣、动机、奖赏学习、奖赏预期和努力支出缺陷；MDD病程中可达75%，双相障碍（bipolar disorder, BD）抑郁发作约半数。单相和双相抑郁中，快感缺失与较差功能结局、生活质量下降、自杀相关及症状缓解后持续存在有关。既往证据显示快感缺失预测对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs）等常规抗抑郁药反应较差，情感钝化等副作用可能加重快感缺失，提示双向关系。病理生理未明，早期多巴胺缺乏假说之外，近期理论强调奖赏相关环路神经可塑性受损；氯胺酮和右美沙芬等谷氨酸能剂初步支持谷氨酸信号参与，且目前无获批主要治疗快感缺失的药物。裸盖菇素（psilocybin）为天然色胺，活性代谢物psilocin介导精神活性效应；裸盖菇素辅助心理治疗（psilocybin-assisted psychotherapy, PAP）用于MDD/治疗抵抗性抑郁（treatment-resistant depression, TRD），少数研究探索双相II抑郁；其作用涉及5-羟色胺2A受体（5-HT_2A受体）激动、前额皮质谷氨酸释放、腹侧被盖区（ventral tegmental area, VTA）中脑皮质边缘多巴胺信号、默认模式网络（default mode network, DMN）活动和皮质/纹状体功能连接改变。既往PAP研究多聚焦总体抗抑郁疗效，对快感缺失专门系统评价有限，故研究人员开展本系统综述，整合临床前与临床证据。

研究人员开展系统综述，检索PubMed和Ovid数据库，按系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis, PRISMA）指南双人独立筛选与提取，评估偏倚风险。正文结果部分最终纳入12项研究（6项临床、6项临床前动物研究）；临床研究共352例，样本量12-233，包括两项双盲随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）：Goodwin et al.（2023）单次1、10或25 mg裸盖菇素，Harding et al.（2025）两次1或25 mg间隔3周并分别联合艾司西酞普兰或安慰剂；三项开放标签研究采用10 mg后25 mg间隔1周；Kaczmarek et al.（2026）为随机等待名单对照、6个月内最多三次25 mg。临床研究均伴心理支持；快感缺失主要用Snaith-Hamilton愉悦量表（Snaith-Hamilton Pleasure Scale, SHAPS），一项用Montgomery-?sberg抑郁评定量表（Montgomery-?sberg Depression Rating Scale, MADRS）快感缺失因子。动物研究包括四种小鼠模型及Wistar、Long-Evans大鼠各一种，样本量8-155，采用蔗糖偏好试验（sucrose preference test, SPT）、糖精偏好试验或渐进比率任务（progressive ratio task）等。总体上，临床研究报告SHAPS或MADRS快感缺失因子所测快感缺失下降，两项RCT（合并n=274）相对对照/比较组改善更大；动物研究显示奖赏敏感性和动机改善。结论是早期证据有希望，但研究少、样本小、测量异质，多数临床研究仅评估消费性愉悦（consummatory pleasure），仍需严谨对照研究。其意义在于为快感缺失这一难治症状提供潜在新干预线索，并提示需标准化、多维评估。

关键技术方法（不超过250字）：研究人员采用PRISMA流程检索PubMed与Ovid（Medline、Embase、APA PsycINFO、AMED、JBI EBP），双人独立筛选、提取并评估偏倚；RCT用Cochrane RoB 2，非随机干预用ROBINS-I，动物用SYRCLE工具。临床样本为MDD/BD抑郁患者，评估SHAPS、MADRS快感缺失因子、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）、GEMS及情绪面孔识别任务；动物样本包括应激模型、5-HTT敲除、5-HT_1B受体缺失小鼠及C57BL/6J小鼠、Wistar/Long-Evans大鼠，采用SPT、糖精偏好和渐进比率任务。

研究结果：
3.1 检索结果与研究特征：系统检索428条记录，去重83条，筛题录345条，全文16篇，10篇符合，加手动检索2篇，共12篇；6项临床、6项临床前。临床总样本352例，2项双盲RCT、3项开放标签、1项随机等待名单对照；均结合心理支持；SHAPS为主，一项MADRS因子。动物含4项小鼠、Wistar和Long-Evans大鼠各1项，样本8-155，剂量和奖赏任务不一。由此得出证据基础小且异质。
3.2 人类受试者中裸盖菇素对快感缺失的疗效：三项神经影像研究，仅Stroud et al.（2018）明确将影像与快感缺失变化关联：SHAPS显著下降，且与情绪面孔识别反应时变化正相关。Harding et al.（2025）两次25 mg较艾司西酞普兰组快感缺失改善更大。Shukuroglou et al.（2023）10 mg后25 mg，基线至1天、1周和3个月SHAPS下降，音乐诱发情绪反应变化与快感缺失改善正相关。Carhart-Harris et al.（2016）同剂量方案在1周和3个月SHAPS显著下降。Kaczmarek et al.（2026）25 mg加心理治疗在2周主要终点SHAPS显著下降，3、6个月仍有临床显著改善；基线快感缺失与抗抑郁反应无显著相关，探索性中介分析提示快感缺失改善可能部分独立于总体抑郁变化。Goodwin et al.（2023）单次25 mg的MADRS快感缺失因子改善大于10 mg和1 mg组，除Lassitude改善至第6周外，其余持续至12周。临床证据一致提示改善，但测量多限于消费性愉悦。
3.3 动物模型中裸盖菇素对快感缺失的疗效：四项用SPT、一项用糖精偏好。应激模型中，Wang et al.（2025）慢性应激大鼠经裸盖菇素后蔗糖偏好高于应激对照；Erkizia-Santamaría et al.（2025）慢性不可预测轻度应激小鼠两次给药后蔗糖偏好较盐水对照增加。机制研究结果不一：Hesselgrave et al.（2021）单次裸盖菇素恢复蔗糖和雌鼠尿液偏好，且5-HT_2A受体拮抗剂ketanserin预处理后仍存在，提示不依赖5-HT_2A激活；Gattuso et al.（2025）5-羟色胺转运体（5-HTT）敲除小鼠糖精偏好无显著治疗效应，提示5-HTT可能必要；Fleury and Nautiyal（2025）在5-HT_1B受体表达缺失小鼠中，裸盖菇素改善慢性皮质酮暴露雌鼠的享乐反应，雄鼠无相应效应。Higgins et al.（2021）渐进比率任务中低动机大鼠经裸盖菇素后杠杆按压和断点增加，提示动机增强。总体显示奖赏相关行为改善，机制仍需研究。
3.4 偏倚风险：临床RCT存在“一些担忧”，主要因快感缺失为二次分析而非预设主要终点；Harding et al.（2025）有缺失数据，Goodwin et al.（2023）未用专用快感缺失量表。开放标签中Stroud et al.（2018）和Carhart-Harris et al.（2016）低风险，Shukuroglou et al.（2023）和Kaczmarek et al.（2026）中风险，涉及混杂、评估者知晓和二次发表。临床前两项低风险，其余在分配隐藏、随机饲养、盲法、基线可比性和缺失数据处理等报告不足。偏倚风险总体混合。

讨论部分总结：现有证据早期但有望，临床前和临床均见快感缺失下降，动物还提示奖赏估值和显著性等过程改善；但研究数量少、方法变异大。关键限制包括快感缺失测量不一致且维度狭窄，多数SHAPS仅测消费性愉悦，未充分覆盖奖赏学习、预期、动机、估值和努力；Goodwin et al.（2023）的MADRS因子含动机维度但非专用量表。剂量、给药间隔和心理治疗结构异质，无法确定剂量反应及裸盖菇素与心理治疗各自贡献；仅一项探索性中介分析不足。临床前偏好范式缺乏标准化，快感缺失少为主要结局；机制线索涉及5-HTT、5-HT_2A非依赖及5-HT_1B，但结果有限且不一致；雄性动物为主，性别影响尚不能转化到临床。临床意义在于快感缺失常难治且与功能损害、治疗抵抗相关，即使改善部分为总体情绪改善下游效应，也可能有重要价值；双相抑郁和创伤后应激障碍等仍需研究，领域特异性效应与总体抗抑郁效应尚不清。

研究结论（翻译）：总之，现有临床和临床前文献提示，裸盖菇素作为快感缺失的潜在干预显示出前景，但当前文献仍处于早期阶段。尽管许多研究报告裸盖菇素给药后快感缺失症状改善，但这些发现的解释受研究设计、结局测量和给药范式异质性限制。这些方法学差异限制了对疗效和最佳治疗框架作出结论的能力。未来研究应强调使用经过验证的多维快感缺失测量，超越消费性愉悦，纳入动机和预期成分。此外，未来试验应标准化治疗方案，将研究扩展到更多样化的临床人群，并将快感缺失作为预设主要结局，以澄清观察到的改善反映总体抗抑郁效应还是与症状特异性变化相关。临床上，鉴于快感缺失与功能损害和治疗抵抗强相关，裸盖菇素可能减轻快感缺失的初步迹象值得注意。若得到更严谨和靶向临床试验支持，裸盖菇素可能代表治疗一种历史上难以治疗症状的有意义进展，并对改善心境障碍患者生活质量和长期结局具有意义。