推定血管源性白质高信号（WMH）的发生与进展：从慢性缺血到动态神经血管功能障碍的多因素机制

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：White Matter Hyperintensities of Presumed Vascular Origin: Current Understanding of Development and Progression

　　

背景与目的：推定血管源性白质高信号（WMH）是脑小血管病（SVD）最常见的磁共振成像（MRI）表现之一，也是血管因素所致认知障碍与痴呆的重要贡献因素。尽管WMH传统上被归因于小血管病理所致的慢性缺血，但其发生尤其是进展的生物学机制仍未被完全理解。近期在纵向神经影像、定量MRI、病理学、遗传学和生理学成像方面的进展显著拓展了对WMH进展的认识，因此有必要评估当前概念并综合新兴证据。

观察：研究人员综述与WMH发生和进展相关的生物学过程的当代证据，包括高血压和血管危险因素、急性缺血性损伤、慢性低灌注、血脑屏障（BBB）功能障碍、内皮激活和血管炎症、动脉僵硬度、颅内动脉延长扩张症（IADE）、脑液体动力学改变和遗传易感性。纵向研究显示，WMH具有动态轨迹，表现为进展、稳定和部分回缩，提示病变演变并非均不可逆。病理学和先进神经影像学研究显示，WMH代表异质性组织损伤，涉及脱髓鞘、轴索丢失、胶质增生、间质液积聚和微血管异常。高血压和血压变异性与更高的WMH负荷和进展一致相关，而基线WMH负荷是未来病变扩大的最强预测因素。扩散加权成像（DWI）检出的急性缺血性病变促成了部分WMH进展，但仅占少数。评估脑灌注、BBB通透性、炎症、动脉僵硬度、IADE和脑液体动力学的纵向研究结果不一，但与遗传学证据一起支持BBB渗漏、血管炎症、慢性低灌注、动脉和细胞外基质重塑以及间质液清除受损在WMH进展中的作用。

结论：新兴证据支持一种范式，即将WMH视为进展性神经血管功能障碍的动态表现，而非仅慢性缺血的结果。当前数据提示，早期神经血管损伤演变为一个可能自我强化的过程，其特征为持续性BBB破坏、血管炎症、慢性低灌注、液体动力学改变和复发性缺血性损伤，共同促成WMH进展。未来整合脑血流动力学、神经血管功能和颅内动脉重塑的多模态纵向研究对理解WMH进展至关重要。

研究背景：推定血管源性白质高信号（WMH）是脑小血管病（SVD）的标志性磁共振成像（MRI）表现，与衰老和传统血管危险因素密切相关，可增加卒中、认知障碍、步态异常、抑郁、残疾和死亡风险，并是血管性认知障碍与痴呆的重要贡献因素。传统观点将WMH归因于小血管病理导致的慢性缺血，但其发生和进展的生物学机制仍未完全阐明；纵向神经影像、定量MRI、病理学、遗传学和生理学成像的进展提示WMH具有动态轨迹和异质性组织损伤，单一慢性缺血模型不足以解释其进展。因此，研究人员围绕衰老和传统心血管危险因素相关WMH，综述其发生与进展的病理生理概念，排除遗传性SVD、脑淀粉样血管病、炎症或脱髓鞘性疾病等非血管病因，以综合新兴证据并提出研究优先方向。该综述的结论是WMH应被视为进展性神经血管功能障碍的动态表现，其进展由多种相互作用机制共同驱动，而非单一慢性缺血所致；这对理解血管性认知障碍与痴呆的机制及未来多模态纵向研究具有意义，但未建立新的机制特异性治疗推荐。

关键技术方法：该文为叙述性综述，检索PubMed/MEDLINE（建库至2026年7月1日），以“white matter hyperintensities”和“small vessel disease”为主，并联合脑萎缩、脑灌注、脑血管反应性（CVR）、血脑屏障（BBB）、炎症、动脉僵硬度、颅内动脉延长扩张症（IADE）、脑液体动力学和遗传学等检索；筛选标题、摘要和部分全文，并追溯参考文献。纳入纵向和横断面影像研究、神经病理研究、遗传分析及系统综述和meta分析，定性综合，未行正式偏倚评估或meta分析。纵向证据涉及RUN DMC、SMART-MR、ACCORD MIND/SPRINT MIND MRI子研究、AGES–Reykjavik、PRECISE、Austrian Stroke Prevention Study等队列。

研究结果：
WMH的患病率（Prevalence of WMH）：基于人群和MRI研究，社区成人WMH检出率为51.2%–96%，中重度负担为20.5%–36.6%；80岁以上成人检出率89.7%，其中98.1%为推定血管源性；卒中或高血压人群的中重度WMH为40.5%–57.5%，痴呆患者WMH报告率为58.4%。结论是WMH在衰老和血管病人群中高度常见。

WMH的病理（Pathology of WMH）：MRI–病理相关研究显示WMH为异质性组织损伤，包括微梗死、胶质增生、细胞外基质紊乱、不同程度髓鞘和轴索丢失、反应性胶质反应及微血管异常（脂质透明样变、小动脉硬化、内皮功能障碍伴血管壁渗漏、静脉壁胶原沉积）；定量MRI提示间质液积聚；正常表现白质（NAWM）亦存在髓鞘和轴索损伤，且NAWM微结构异常可先于WMH出现；脑室旁WMH间质液积聚更明显，深部WMH低灌注更明显。结论是WMH由慢性低灌注、缺血/缺氧、BBB功能障碍、间质液稳态受损和神经血管炎症等多因素汇聚所致。

WMH的自然史（Natural History of WMH）：纵向队列显示WMH总体逐渐进展，平均约0.65 mL/年（报告范围约0.54–5.5 mL/年），新发或扩大病灶多见于深部/皮层下白质，尤其是额叶和顶叶；短期随访（≤4–5年）中多达三分之一参与者WMH体积下降，长期随访（>10年）真正回缩约5%；UK Biobank中位2.3年随访显示进展53.9%、回缩26.0%、稳定20.1%；回缩与整体认知保留和执行功能较好相关，进展与认知下降相关；基线WMH负荷是最强预测因素，腔隙、高血压、年龄和吸烟亦为预测因素。结论是WMH具有进展、稳定和部分回缩的动态自然史。

WMH与脑萎缩（WMH and Brain Atrophy）：横断面和纵向研究显示较高WMH负荷与全局连接和网络效率降低、全脑萎缩、皮质变薄相关；基线WMH较高和WMH进展与加速皮质变薄相关，WMH回缩与较少皮质变薄相关；校正淀粉样负荷和APOE ε4后，较高WMH负荷和进展仍与更快海马萎缩相关；SV2A PET显示SVD患者区域突触密度降低，但未直接联系WMH。结论是WMH与远程皮质和海马变性相关，支持SVD为全脑性疾病，但白质通路破坏直接导致远程皮质或突触丢失的证据仍有限。

与WMH发生和进展相关的因素（Factors Associated with WMH Development and Progression）：
高血压（Hypertension）：流行病学研究显示持续血压升高与更高WMH负荷相关，遗传研究支持血压相关通路的因果贡献；收缩压和舒张压均相关，血压变异性独立于平均血压与更高WMH负荷和更快进展相关；高血压动物模型不能一致复制完整人类WMH病理，提示高血压需与其他致病过程交互。
WMH与扩散加权成像（DWI）病变：腔隙性梗死患者发生融合性WMH的风险约高2.4倍，近期小皮质下梗死（RSSI）与更高WMH负荷相关； incidental DWI阳性病变与更高基线WMH负荷和更快WMH进展相关；DWI阳性病变约解释23%的WMH扩大，且邻近或位于既有WMH边缘的病变贡献更大。结论是急性缺血性损伤参与WMH进展但仅占少数。
血管和神经血管机制（Vascular and neurovascular mechanisms of WMH）：
WMH与脑血流量（CBF）：多数横断面研究报告WMH负荷较高者全局和区域CBF较低，但纵向证据不一致；基线CBF通常不能可靠预测后续WMH进展；氧摄取分数（OEF）升高与更高WMH负荷相关，并呈双相模式；CBF单独不能充分反映血流动力学和代谢异常。
WMH与脑血管反应性（CVR）：横断面研究一致显示CVR受损与更高WMH负荷相关；一项CO₂吸入MRI纵向研究显示NAWM基线CVR较低与1年内更大WMH进展相关；CBF、CVR和OEF提供互补信息，支持慢性低灌注和组织缺氧参与进展。
WMH与血脑屏障（BBB）功能障碍：动态对比增强MRI显示SVD患者WMH、NAWM甚至皮质灰质BBB通透性增加，遗传研究支持内皮和神经血管单元通路；纵向证据不一致，BBB通透性可随时间波动；局灶性BBB功能障碍和病变边缘渗漏“热点”可能比全局通透性增加更具生物学相关性。
WMH与炎症：内皮炎症证据最强，较高血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）与更高WMH负荷相关，较高ICAM-1预测3–6年WMH进展；系统炎症标志物证据混合，中年CRP预测远期WMH，IL-6与后续进展相关，复合炎症指数与负荷和进展相关，但系统综述和孟德尔随机化不支持IL-6或CRP信号的因果作用；神经炎症PET结果冲突，早期微胶质激活可能参与病灶启动，慢性损伤期炎症活性可降低。
WMH与动脉僵硬度：颈-股脉搏波速度（cfPWV）或臂-踝脉搏波速度（baPWV）较高与更高WMH负荷相关，并在无卒中人群和校正平均血压后仍相关；机制涉及血管重塑遗传通路、脑血流动力学改变、搏动性应激和低灌注；颈动脉和颅内僵硬度结果不一致，颅内搏动指数单独不能充分解释WMH进展，近端搏动能量到达脑微循环前可能被调节。
WMH与颅内动脉延长扩张症（IADE）：椎基底动脉IADE在社区和卒中人群中报告率约13.6%–15.7%，与更高WMH负荷和纵向更快进展相关；颈内动脉IADE亦与更高WMH负荷相关；机制涉及基质金属蛋白酶与其组织抑制剂失衡导致血管细胞外基质重塑，遗传研究支持细胞外基质通路。结论是颅内动脉重塑可能独立于搏动性参与WMH。
WMH与脑液体动力学改变：深髓静脉破坏与更高WMH负荷和细胞外自由水增加相关，深髓静脉胶原症与更高WMH负荷相关； enlarged perivascular spaces（PVS，周血管间隙）负荷预测后续WMH进展，自由水可能部分介导其关系；NAWM自由水增加与后续转化为WMH及WMH进展相关；DTI-ALPS指数降低与WMH负荷和进展在部分研究中相关，但该指标可能主要反映局部组织液变化而非特异性glymphatic功能；BBB渗漏、神经炎症、周血管炎症和IADE可能交互影响液体交换和清除。结论是静脉病理、PVS功能障碍和间质液清除受损可能参与WMH，但因果关系未定。
WMH遗传易感性（Genetic susceptibility to WMH）：家族和双生子研究估计总WMH负荷遗传度约0.55–0.76；CHARGE联盟GWAS发现17q25.1易感位点，涵盖WBP2、TRIM65、TRIM47、MRPL38、FBF1和ACOX1等，TRIM47表达降低可增加脑内皮通透性；低频和罕见变异如MRPL38、HTRA1及20q13变异可能效应更大；后续位点涉及炎症和胶质增生（2p21、2p16、10q24）、内皮功能（PLEKHG1）、周细胞分化和髓鞘（FOXF2、GPR126）、细胞外基质完整性和TGF-β信号及血管壁重塑（COL4A2、LOX、SH3PXD2A、HTRA1）；表观遗传研究涉及BBB功能、免疫反应和细胞外基质组织，并汇聚于SH3PXD2A；孟德尔随机化提示FLT4、COL2A1、TIMD4和PDE5A等循环蛋白水平可能与WMH易感性相关但需功能验证；遗传结构具有解剖异质性，脑室旁和深部WMH部分不同，且与皮质厚度meta-GWAS识别的20个位点重叠，相关基因富集于血管细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。结论是WMH易感性为多基因、解剖异质并由血管暴露修饰。

讨论部分总结：WMH不是单一疾病实体，而是多种白质损伤汇聚的动态MRI表现；纵向研究显示其可进展、稳定甚至部分回缩，说明并非均不可逆。其进展最强由基线病变负荷和持续脑小血管功能障碍驱动，无单一主导致病通路；当前证据支持高血压和血压变异性启动小血管损伤和早期神经血管功能障碍，随后持续神经血管功能障碍、血流动力学扰动和颅内动脉重塑导致高级别BBB破坏、神经血管炎症、慢性低灌注、脑液体动力学改变和复发性腔隙性梗死，这些过程相互作用形成可能自我强化的循环，促成WMH逐渐扩大和进展。证据强度并不一致：血压变异性、复发性腔隙或其他急性缺血损伤、内皮激活和血管炎症有相对较强的纵向支持，但急性缺血病变仅解释少数WMH进展；慢性低灌注的证据仍不一致，可能与依赖单时点静息灌注测量有关；BBB功能障碍及颅内动脉和细胞外基质重塑有遗传和机制证据，但纵向证据有限或不一致；脑液体动力学改变主要来自关联性影像和机制研究。遗传、病理和先进影像支持神经血管单元在WMH发病中的中心作用。临床实践方面，该综述不建立新的机制特异性治疗推荐，也不推荐常规BBB通透性成像、炎症生物标志物检测或液体清除成像指导治疗，或专门处方抗炎或清除导向治疗以预防WMH进展。局限包括检索主要依赖PubMed/MEDLINE和参考文献筛选、无正式偏倚评估或定量综合、研究人群和MRI方法及进展/回缩定义异质、许多机制观察为横断面、纵向关联仍受残余混杂、反向因果和失访影响、影像和循环生物标志物为间接指标、DTI-ALPS非glymphatic清除特异性指标、尸检研究有采样和MRI–组织配准限制、遗传研究祖先多样性有限且功能归因不确定。知识缺口包括神经血管功能障碍、BBB渗漏、炎症、缺血、动脉重塑和液体稳态异常的时间顺序和相对贡献未解，何者启动、何者反映既定损伤、何者维持进展不清，所提出的自我强化交互未被直接证明，WMH回缩的生物学基础、脑室旁与深部病变演化差异、白质损伤导致远程皮质或突触变性的程度、影像变化能否可靠预测患者获益及候选机制能否识别治疗反应亚组均不确定。未来方向包括重复多模态评估脑灌注、BBB完整性、神经血管炎症和颅内动脉重塑并结合标准化WMH量化，随访NAWM和病变边缘的转化、扩大或回缩，统一影像协议、评估测量误差并纳入多样人群，开展影像–病理研究和遗传发现的功能验证，最终通过随机干预确定纠正验证靶点能否减缓WMH进展、维护脑健康并预防血管性认知障碍与痴呆。

结论翻译（Conclusions）：推定血管源性WMH是与血管危险因素暴露以及脑微血管和神经血管单元内多种相互作用过程相关的异质性和动态性病变。所综述文献支持对其发生和进展的多因素解释，而各机制的时间关系和因果贡献仍未完全确立。该综合确定机制和干预研究的优先方向，但不建立新的机制特异性临床建议。