肥胖与新辅助免疫检查点抑制剂治疗头颈癌病理应答的相关性：一项初步研究的初步结果

《Head & Neck》：Obesity and Pathologic Response to Neoadjuvant Immunotherapy in Head and Neck Cancer: Preliminary Results From a Pilot Study

　　

目的：评估肥胖与接受新辅助免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）治疗的头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）患者病理应答之间的关联。 方法：本研究为在单一三级学术中心开展的回顾性队列研究。研究人员共纳入42例接受新辅助ICI（联合或不联合化疗）治疗的HNSCC患者。肥胖定义为体重指数（body mass index, BMI）≥30 kg/m2。主要结局为任何病理应答（部分、显著或完全应答）。采用多变量逻辑回归评估肥胖与应答之间的关联，并校正吸烟状态和东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态。BMI同时作为连续变量进行分析。研究人员估算了不同BMI水平下校正后的应答预测概率。 结果：7例患者（17%）为肥胖。肥胖患者的病理应答率低于非肥胖患者（29% vs. 69%）。多变量分析显示，肥胖与应答几率降低相关（OR 0.10，95% CI 0.02–0.72；p=0.021）。BMI升高与应答几率降低独立相关，BMI每增加1 kg/m2，应答几率降低15% [OR 0.85（0.72–0.99），p=0.039]。校正后预测应答概率从BMI 18时的约85%降至BMI 40时的25%。在接受单纯免疫治疗的患者亚组中，BMI升高仍与应答降低相关 [OR 0.66（0.44–0.99），p=0.045]。 结论：在小型初步队列中，肥胖与HNSCC新辅助ICI病理应答降低相关。这些发现与复发/转移背景下观察到的“肥胖悖论”形成对比，提示代谢状态与免疫治疗应答之间的关系可能具有情境依赖性。需在更大队列中进一步验证。 证据等级：III级。

一、研究背景与目的

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）靶向PD-1/PD-L1轴，已彻底改变了复发或转移性头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的治疗格局，随机试验证实其较传统化疗可改善生存。这些进展促使ICI向新辅助治疗领域延伸，多项研究（包括III期试验）显示，术前免疫治疗（单药或联合化疗）可诱导显著的肿瘤退缩及较高的显著和完全病理应答率。此类应答不仅可能改善全身控制，还可为后续治疗决策提供信息。

影响免疫治疗应答的因素日益受到重视。其中，肥胖作为矛盾性变量浮现：在复发/转移（R/M）背景下，包括黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌等多种恶性肿瘤中，较高的体重指数（body mass index, BMI）与ICI治疗患者更好的结局相关，此现象被称为“肥胖悖论”。其潜在机制包括肥胖相关慢性炎症、PD-1/PD-L1信号增强以及T细胞代谢改变，可能增强对免疫检查点阻断的敏感性。然而，系统综述显示相关文献结果异质性大且不一致。

肥胖悖论在不同疾病背景和治疗情境下的普适性仍不确定。多数显示肥胖患者结局更佳的研究在复发或转移背景下开展，此时肿瘤负荷高，全身免疫激活可能在疾病控制中起主导作用。相比之下，新辅助治疗代表一种独特的生物学情境，其特征为肿瘤微环境功能障碍较轻，局部与全身免疫之间存在协调互动的潜力。因此，肥胖与免疫治疗应答的关系可能因疾病分期和治疗顺序而异。

新兴数据提示肥胖对抗肿瘤免疫可能具有异质性甚至相反的作用。肥胖中的慢性炎症虽可促进T细胞活化，但也可能促成免疫功能障碍，包括T细胞耗竭、抗原呈递受损和抑制性肿瘤微环境。此外，肥胖与细胞因子信号改变、髓源性抑制细胞活性增加以及肿瘤微环境内代谢失调相关，这些均可能以情境依赖方式影响免疫治疗应答。

在HNSCC中，关于肥胖与免疫治疗应答关系的数据仍然有限，尤其在新辅助背景下。鉴于新辅助应答日益被用于指导治疗策略（包括手术决策和潜在的降阶梯方案），理解这一关系具有重要临床意义。基于新辅助背景下肥胖与免疫治疗应答数据的匮乏，研究人员开展了一项初步的、假设生成性研究，旨在探索肥胖、BMI与HNSCC患者新辅助ICI治疗病理应答之间的关系，以识别可为后续验证提供假设的初步关联。

二、研究设计与方法

本研究为在加利福尼亚大学旧金山分校（University of California, San Francisco）开展的回顾性队列研究，纳入接受新辅助ICI（联合或不联合化疗）治疗的HNSCC患者。纳入标准为接受新辅助治疗后行手术切除且有可用病理应答数据的患者。研究经该校伦理审查委员会批准（IRB #10–04842），因回顾性性质及对参与者风险极小，书面知情同意要求被豁免。

主要暴露因素为肥胖，定义为BMI ≥30 kg/m²。BMI同时作为连续变量分析。其他协变量包括ICI治疗开始时的吸烟状态和ECOG体能状态。研究人员调整ECOG体能状态和吸烟史，因其在BMI与免疫治疗应答关系中具有生物学和临床基础的混杂作用。ECOG体能状态反映基线功能储备和癌症相关恶病质，这些因素与生存和ICI应答密切相关且与BMI相关。吸烟史因其与肿瘤免疫原性和宿主代谢状态的双重关联而被纳入：吸烟与肿瘤突变负荷和新抗原负荷增加相关（与免疫检查点阻断应答改善相关），同时吸烟也与较低BMI及独特的全身炎症和代谢特征相关。

主要结局为新辅助治疗后的病理应答，二分为任何应答与无应答。任何应答定义为存在部分、显著或完全病理应答，依据残留存活肿瘤判定：部分应答为残留存活肿瘤>10%且≤50%，显著应答为>0%且≤10%，完全应答为0%。

采用逻辑回归评估肥胖与病理应答的关联。多变量模型校正吸烟状态和ECOG体能状态。BMI分别作为二分类变量（肥胖vs.非肥胖）和连续变量分析。从多变量模型估算不同BMI值下校正后的应答预测概率。分析使用Stata/BE 19.0软件完成。

三、研究结果

3.1 队列特征与总体应答情况

共42例患者符合纳入标准，其中7例（17%）为肥胖（BMI ≥30 kg/m²）。队列中位年龄68岁（49–76），28例（67%）为男性。肥胖与非肥胖组的基线人口学和临床特征相似。新辅助治疗方案（单纯ICI vs. 化免联合）及辅助治疗接受情况在两组间亦具可比性。绝大多数接受化免联合的患者使用卡铂和紫杉醇±顺铂。所有患者均接受1剂新辅助免疫治疗。

总体而言，26例患者（62%）对新辅助治疗产生病理应答，包括9例（21%）部分应答、6例（14%）显著应答和11例（26%）完全应答。肥胖患者的任何病理应答率低于非肥胖患者（29% vs. 69%）。肥胖患者中多数无病理应答（71%），仅1例（14%）达到部分应答、1例（14%）达到完全应答。相比之下，非肥胖患者的部分（23%）、显著（17%）和完全（29%）应答率均更高。尽管未校正比较未达统计学显著性（p=0.230），但观察到肥胖患者应答降低的一致趋势。

3.2 肥胖与病理应答的关联分析

单变量逻辑回归中，肥胖趋向于降低病理应答几率，但未达统计学显著性 [OR 0.18（0.03–1.10），p=0.063]。在校正吸烟状态和ECOG体能状态的多变量分析中，肥胖与应答几率降低独立相关 [OR 0.10（0.02–0.72），p=0.021]。

3.3 BMI作为连续变量的分析

当BMI作为连续变量分析时，BMI升高与病理应答几率降低独立相关 [OR 0.85（0.72–0.99），p=0.039]。此发现与未校正分析一致，后者显示相似效应方向但未达统计学显著性 [OR 0.89（0.77–1.02），p=0.083]。

3.4 单纯免疫治疗亚组分析

在接受单纯免疫治疗的患者亚组中（n=22），校正协变量后，BMI升高仍与应答几率降低相关 [OR 0.66（0.44–0.99），p=0.045]。单变量分析中方向一致但略未达统计学显著性 [OR 0.79（0.61–1.02），p=0.066]。在未校正分析中，肥胖完全预测了应答状态，导致分离现象，无法使用标准逻辑回归估计。研究人员采用Firth惩罚逻辑回归以应对小样本量和分离问题。在惩罚模型中，肥胖与应答的关联未达统计学显著性，但显示相似效应方向 [OR 0.05（0.001，1.32），p=0.073]。

3.5 预测概率分析

从多变量模型得出的校正后预测概率显示，随BMI增加，应答可能性呈进行性下降。估计应答概率从BMI 18 kg/m²时的约85%降至BMI 40 kg/m²时的约25%。对于接受单纯免疫治疗的患者，估计应答概率从BMI 18 kg/m²时的约90%降至BMI 40 kg/m²时的5%。

四、讨论与结论

本研究发现肥胖与HNSCC新辅助ICI治疗病理应答可能性显著降低相关，该关系在BMI的二分类和连续建模中均一致，并显示BMI增加与应答概率降低之间存在剂量依赖性关联。这些发现与晚期疾病背景下描述的“肥胖悖论”形成对比，提示代谢状态与免疫治疗应答的关系具有情境依赖性。

肥胖悖论在复发或转移性癌症接受ICI的患者中已被充分描述，较高BMI与多种肿瘤类型的生存改善相关。一种提出的解释是肥胖相关慢性炎症导致免疫检查点通路表达增加，使肿瘤对PD-1/PD-L1阻断更敏感。此外，瘦素等细胞因子可能促进T细胞活化并在检查点抑制存在时增强抗肿瘤免疫应答。

然而，这些机制可能不直接适用于新辅助背景。在早期或局部晚期疾病中，有效的免疫治疗应答可能依赖于肿瘤微环境内协调的局部免疫活化，以及有效的抗原呈递和T细胞启动。肥胖与多种可能损害这些过程的改变相关，包括免疫抑制细胞群增加、抗原呈递细胞功能障碍和T细胞功能的代谢约束。在此背景下，肥胖可能在早期疾病中损害有效的抗肿瘤免疫，而在晚期疾病中增强对检查点阻断的敏感性。免疫治疗可能因治疗背景而作用于不同的生物学机制：新辅助背景下ICI可能用于产生新的免疫应答，而复发/转移背景下ICI可能用于再激活耗竭的T细胞。

然而，本研究结果与现有文献大部分之间的差异需谨慎对待。本研究并非设计用于比较新辅助与复发/转移背景，研究结果不能确立肥胖的情境特异性效应。鉴于肥胖患者数量少，观察到的差异也可能反映抽样变异、残余混杂或其他队列特异性因素。因此，需要更大规模的独立研究来确定此处观察到的反向关联是否可重复，以及是否代表治疗背景之间的真实生物学差异。鉴于本研究的探索性，这些发现目前不支持将肥胖或BMI用于接受新辅助免疫治疗患者的临床风险分层或治疗选择。相反，观察到的关联将宿主代谢状态确定为值得与已确立的肿瘤和免疫相关应答决定因素一起进一步研究的潜在因素。

其他局限性包括：样本量小，可能限制统计功效和估计精度；特别是肥胖患者数量有限（n=7）导致观察关联的幅度和稳定性存在较大不确定性。尽管关联方向在BMI二分类和连续分析中一致，但肥胖与病理应答的关联在Firth惩罚逻辑回归中未保持统计学显著性。此外，鉴于样本量有限，多变量校正有意限于简约的预设协变量集，残余混杂仍可能存在。肿瘤部位、PD-L1表达、疾病分期和负荷、治疗方案、年龄、性别以及营养或代谢状态测量等其他潜在相关因素无法同时纳入。最后，BMI是代谢健康的不完美替代指标，不能反映身体组成、脂肪分布或代谢功能障碍的差异，而这些可能更直接地与免疫调节相关。

结论翻译：在一项小型初步研究中，肥胖和较高BMI与接受新辅助ICI治疗的患者病理应答几率降低相关。这些发现可能有助于识别不太可能从新辅助ICI获益的患者，并突出一个值得进一步治疗研究的潜在领域。