《American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics》：Maternal Factors Modifying the Link Between Genetic Risk for Autism and Developmental Milestones
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尽管常见遗传易感性——通过多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）量化——在自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）易感性中占相当大比例，但产前环境暴露如何与遗传易感性相互作用以塑造发育结局仍知
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尽管常见遗传易感性——通过多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）量化——在自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）易感性中占相当大比例，但产前环境暴露如何与遗传易感性相互作用以塑造发育结局仍知之甚少。利用自闭症遗传资源交换（Autism Genetic Resource Exchange，AGRE）的数据，研究人员检验了母体产前因素是否调节ASD PRS与发育结局（包括语言发育迟缓、运动发育迟缓及核心ASD特质）之间的关联。在探索性基因-环境交互分析中，羊膜穿刺术是PRS与语言及运动发育迟缓关联的候选正向调节因素，即在产前暴露的儿童中，较高的多基因易感性与其发育迟缓可能性增加相关。孕早期阴道出血对运动发育迟缓表现出类似的正向交互估计值。孕期使用非处方（over-the-counter，OTC）药物——主要为对乙酰氨基酚，占OTC使用者的59.9%——与反向交互估计值相关，对应暴露儿童中多基因易感性与语言发育迟缓之间的关联减弱。这些观察结果表明，若干产前因素可能修饰自闭症儿童中常见遗传易感性与发育结局之间的关联，在更大规模的人群队列中重复验证之前，应将这些发现视为假设生成性的。在独立样本中的重复验证，以及解决选择偏倚和混杂的分析，将是将这些候选基因-环境交互解读为反映特定发育机制的必要前提。
论文解读
一、研究背景与问题
自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）是一种以社交沟通持续缺陷及受限、重复行为模式为特征的神经发育疾病。截至2022年，ASD在8岁儿童中的患病率估计为3.2%，且生物学男性中发生率更高。双生子及家系研究一致表明ASD具有强遗传性，估计值介于64%至91%之间，单卵双生子相关性为0.98，双卵双生子为0.53。更近期的人群基础估计报告男性遗传力为87%，女性为75.7%。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）进一步阐明ASD的遗传结构，证明其风险高度多基因化。多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）聚合众多变异效应以量化遗传易感性。已有研究表明PRS也能解释ASD内部的异质性：较高的多基因易感性与核心自闭症特质、较少的共病发育障碍、较早的发育里程碑及性别特异性易感模式相关，而罕见新生变异则与神经发育损害严重程度关联更紧密。
遗传易感性在环境背景中发挥作用。基因-环境（gene-environment，G×E）交互描述环境暴露如何修饰遗传易感性的效应，从而影响发育轨迹。尽管G×E机制日益受到重视，但相对较少的ASD研究考察了PRS如何与环境暴露交互作用以影响精神病学共病或教育成就等结局。产前及围产期环境代表关键时期，在此期间环境因素可能调节ASD风险。母体营养缺乏、代谢状况及产科并发症均与ASD相关。理解多基因易感性与产前环境如何交互作用以影响发育轨迹，对改善临床结局至关重要。ASD儿童常面临诊断延迟，尤其是女性，且个体化干预的可及性存在差异。该研究的主要目的是检验ASD相关PRS与产前环境暴露在语言及运动发育迟缓等发育结局上的交互作用；次要目的是评估母体身体及精神健康状况是否调节PRS-表型关联。研究人员假设较高的ASD PRS与语言及运动发育迟缓可能性增加相关，且母体健康因素将修饰这些关联。
二、研究内容与主要发现
本研究利用自闭症之声（Autism Speaks）的自闭症遗传资源交换（Autism Genetic Resource Exchange，AGRE）数据，该资源库收录了近1700名ASD儿童及其家庭记录。分析样本仅纳入每个家庭一名自闭症儿童，以保证统计独立性。研究结果显示，PRS本身与总沟通、言语沟通或非言语沟通均无显著关联，也与语言发育迟缓、运动发育迟缓或刻板行为无显著关联。然而，在基因-环境交互分析中，羊膜穿刺术是PRS与语言及运动发育迟缓关联的候选正向调节因素；孕早期阴道出血对运动发育迟缓表现出类似正向交互估计值；孕期非处方（OTC）药物使用——主要为对乙酰氨基酚——与反向交互估计值相关，对应暴露儿童中PRS与语言发育迟缓之间关联减弱。该研究的重要意义在于，这是首批在多发性自闭症家系中同时评估常见多基因易感性与一系列产前暴露对发育异质性影响的研究之一，其结果为识别候选发育亚组和优先排序需重复验证的产前因素提供了假设生成性证据。
三、关键技术方法
本研究使用AGRE队列数据，该队列包含731名完成相关问卷的参与者，最终纳入分析的母子配对样本量为243（因需基因型、母体暴露变量及特定发育结局同时可用）。多基因风险评分基于当时最大的ASD全基因组关联研究（GWAS）汇总统计量（18，381例ASD患者和27，969例对照）构建，在七个发现p值阈值（1×10?2至5×10??）下进行连锁不平衡修剪，各阈值评分标准化后取均值作为唯一遗传预测变量。发育结局包括沟通相关测量（作为有序变量）及语言发育迟缓、运动发育迟缓、刻板行为（作为二分类变量）。统计分析采用有序逻辑回归和逻辑回归模型，均纳入前十名祖先主成分、儿童年龄和性别作为协变量。交互分析遵循Keller（2014）推荐的模型结构，同时纳入PRS和环境暴露的主效应及其乘积项，并对交互p值进行错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。
四、研究结果
4.1 样本特征与暴露频率
数据集中最常见的儿童共病特质包括过敏、饮食偏好、刻板行为、感觉异常及强迫症（OCD）、注意缺陷多动障碍（ADHD）和行为问题症状。母体孕前及孕期最常见的状况包括既往自然流产和妊娠剧吐。妊娠及分娩事件中高频出现的包括羊膜穿刺术、硬膜外麻醉、催产素使用和剖宫产分娩。在服用任何OTC药物的母亲中，近60%在孕期某时暴露于对乙酰氨基酚，其他药物包括苯海拉明和去氧肾上腺素。
4.2 PRS主效应分析
多基因风险评分与总沟通（β=?0.0035，95% CI：?0.055至0.048，p=0.894）、言语沟通（β=?0.0111，95% CI：?0.076至0.053，p=0.737）或非言语沟通（β=0.0343，95% CI：?0.030至0.099，p=0.298）均无显著关联。同样，PRS单独与语言发育迟缓（OR=0.819，95% CI：0.585–1.141，p=0.240）、运动发育迟缓（OR=0.597，95% CI：0.287–1.191，p=0.150）或刻板行为（OR=0.959，95% CI：0.654–1.406，p=0.832）均无关联。研究人员指出，AGRE样本限于多发性家系，可能缩小了多基因易感性的范围，降低了检测主效应的统计功效。
4.3 沟通结局的交互分析
对于总沟通结局，PRS×母体年龄（β=0.037，95% CI：?0.004至0.077，p=0.074）和PRS×流产史（β=?0.178，95% CI：?0.368至0.012，p=0.067）表现出边缘显著交互。言语和非言语沟通结局未观察到显著或边缘显著的PRS×母体因素交互。
4.4 语言发育迟缓的交互分析
PRS×羊膜穿刺术交互（OR=2.95，95% CI：1.14–8.34，p=0.031）表明在接受羊膜穿刺术的母亲所生子女中PRS效应为正向。产前对乙酰氨基酚暴露观察到反向交互估计值（OR=0.164，95% CI：0.042–0.566，p=0.006），与暴露儿童中PRS与语言发育迟缓关联减弱一致。母体年龄（OR=1.076，95% CI：0.997–1.166，p=0.064）和剖宫产（OR=1.911，95% CI：0.920–4.087，p=0.086）显示边缘显著交互。
4.5 运动发育迟缓的交互分析
PRS×羊膜穿刺术（OR=8.09，95% CI：1.12–64.56，p=0.039）、PRS×阴道出血（OR=24.21，95% CI：1.70–909.36，p=0.038）和PRS×OTC药物使用（OR=0.002，95% CI：0.0004–0.062，p=0.001）达到名义显著。PRS×妊娠剧吐对运动发育迟缓显示边缘正向趋势（OR=6.92，95% CI：1.01–58.99，p=0.055）。研究人员特别指出OTC药物交互的极端OR值可能反映逻辑模型中的完全或接近完全分离，应谨慎解读。
4.6 刻板行为的交互分析
PRS×催产素使用提示刻板行为结局的边缘显著交互（OR=0.458，95% CI：0.199–1.014，p=0.058）。未观察到其他达到名义显著的交互。
五、讨论与结论
研究人员强调，由于AGRE招募多发性自闭症家系而非人群基础出生队列，以ASD诊断和家系结构为条件可能诱导碰撞（选择）偏倚。适应症混杂是羊膜穿刺术和对乙酰氨基酚发现的重要替代解释：羊膜穿刺术主要提供给已因母体年龄、产前筛查异常或既往孕产史被视为高风险的妊娠；对乙酰氨基酚通常因发热、疼痛或感染而服用，这些潜在状况本身可能影响神经发育。完全病例分析导致样本从731降至243，可能偏向参与更完整的家系。母体暴露通过自我报告获得而非产科记录，可能存在暴露错分。多发性家系限制缩小了多基因易感性范围，降低主效应检测功效并增加少数观察对交互估计值的影响。该研究优势在于首次在多发性自闭症家系中同时评估常见多基因易感性与一系列产前暴露对发育异质性的影响，并考察症状水平的发育里程碑和核心特质而非仅诊断。研究结论为：这些发现是假设生成性的，可能有助于识别候选发育亚组并优先排序需重复验证的产前因素，但现阶段不支持临床分层或任何产前护理变更。在独立人群基础队列中使用当代PRS方法进行重复验证，以及明确处理选择和混杂的研究设计，将是对常见遗传易感性的特定产前修饰因素得出结论的必要前提。
